Ipotiroidismo indotto da farmaci

In sintesi

La tiroide produce due ormoni correlati, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), che svolgono un ruolo critico nell’omeostasi termogenica e metabolica. T3 e T4 sono normalmente sintetizzati e rilasciati in risposta a un segnale ipotalamico ipofisario combinato mediato dall’ormone stimolante la tiroide (TSH) dall’ipofisi e dall’ormone di rilascio della tireotropina dall’ipotalamo. C’è un feedback negativo dalla concentrazione di ormoni tiroidei, principalmente T3, alla produzione di TSH che causa la concentrazione di T4 totale, T3 totale, T4 libera e T3 libera che si muove in opposizione alla concentrazione di TSH.

L’ipotiroidismo è una condizione in cui la tiroide è funzionalmente inadeguata. Le cause dell’ipotiroidismo includono disturbi autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto, la tiroidite atrofica e la tiroidite post-partum; la carenza di iodio, la causa più comune di ipotiroidismo nelle aree sottosviluppate; difetti congeniti; farmaci o trattamenti che possono provocare ipotiroidismo; ipotiroidismo centrale in cui la tiroide non è stimolata dall’ipofisi o dall’ipotalamo; e processi infiltrativi che danneggiano la tiroide, l’ipofisi o l’ipotalamo. Queste diverse cause di ipotiroidismo sono spesso collegate tra loro. Di solito la causa esatta dell’ipotiroidismo non può essere definitivamente determinata.

L’ipotiroidismo indotto da farmaci è una ghiandola tiroidea poco attiva causata da alcuni farmaci. I farmaci che possono causare ipotiroidismo possono essere farmaci normalmente usati per trattare l’ipertiroidismo o che sono legati alla funzione tiroidea e un gruppo di farmaci non legati alla tiroide. I farmaci usati per trattare l’ipertiroidismo o che sono legati alla funzione tiroidea che possono provocare ipotiroidismo indotto da farmaci sono propiltiouracile, iodio radioattivo, ioduro di potassio e metimazolo. Gli ioduri, in generale, alterano la funzione tiroidea. Il T3 totale e il T4 totale sono tirosine 3 e 4 iodate. Anche le soluzioni contenenti ioduro usate per la sterilizzazione o gli ioduri usati nei coloranti e nei mezzi di contrasto possono causare ipotiroidismo. Lo ioduro può anche causare ipertiroidismo.

Il gruppo di farmaci non utilizzati per trattare la disfunzione tiroidea, che può provocare ipotiroidismo farmaco-indotto comprende amiodarone, nitroprussiato, sulfoniluree, talidomide, interleuchina, litio, perclorato e terapia con interferone alfa.

L’ipotiroidismo indotto da farmaci si presenta con gli stessi segni e sintomi che si vedono con altre condizioni di ipotiroidismo (es, affaticamento, intolleranza al freddo, aumento di peso, depressione e pelle secca).

Quali test devo richiedere per confermare la mia diagnosi clinica? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

TSH e T4 libero sono gli strumenti diagnostici di laboratorio abituali nella diagnosi di ipotiroidismo. Nell’ipotiroidismo dovuto all’ipotiroidismo indotto da farmaci, la T4 libera sarà diminuita e il TSH sarà aumentato nel tentativo di fornire al corpo adeguati ormoni tiroidei. Il T3 non è altrettanto affidabile nella diagnosi di ipotiroidismo. Tuttavia, la misurazione del TSH, della T4 libera o di altri analiti non identificherà la causa dell’ipotiroidismo come indotta da farmaci.

In un paziente con stato tiroideo stabile, il TSH è il test più sensibile nella diagnosi di ipotiroidismo, poiché la relazione tra TSH e T4 libera è log/lineare. La variazione intraindividuale per la T4 libera è abbastanza piccola, quindi qualsiasi piccola carenza di T4 libera sarà percepita dall’ipofisi anteriore rispetto al set point dell’individuo e causerà una risposta amplificata e inversa nel TSH.

In un paziente con stato tiroideo instabile, la T4 libera è l’indicatore più affidabile.

Ci sono fattori che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio? In particolare, il suo paziente prende qualche farmaco – farmaci da banco o erbe – che potrebbe influenzare i risultati di laboratorio?

Le interferenze possono oscurare la diagnosi di ipotiroidismo indotto da farmaci o complicare il monitoraggio dell’efficacia della terapia sostitutiva della tiroide.

La maggior parte dei test della tiroide oggi viene eseguita tramite un test immunologico in cui ligandi marcati e non marcati competono per un numero limitato di siti anticorpali, oppure tramite test immunometrici in cui un anticorpo è legato a una superficie solida piuttosto che a un anticorpo. La reattività incrociata degli autoanticorpi o degli anticorpi eterofili può influenzare l’accuratezza diagnostica dei test basati sul legame competitivo. Il termine anticorpi eterofili è spesso applicato vagamente agli anticorpi relativamente deboli con siti di attività multipli, noti come autoanticorpi, visti nei disturbi autoimmuni; anticorpi ampiamente reattivi indotti da infezioni o esposizione a terapie contenenti anticorpi monoclonali di topo (HAMA); o immunoglobuline umane anti-animali prodotte contro antigeni ben definiti e specifici in seguito all’esposizione ad agenti terapeutici contenenti antigene animale o per immunizzazione coincidente tramite esposizione ad antigeni animali.

Questi ultimi, gli anticorpi umani anti-animali (HAAA), sono forti reattori. Gli HAMA e gli HAAA influenzano i saggi immunometrici più dei semplici saggi immunologici competitivi. Nei saggi immunometrici, HAMA e HAAA possono formare un ponte tra gli anticorpi di cattura e di segnale. Gli autoanticorpi e le interferenze di anticorpi eterofili a volte possono essere rilevati semplicemente usando un metodo di un produttore diverso che utilizza un anticorpo leggermente diverso. I test in cui le diluizioni sono accettabili, come la T4 totale, la T3 totale o il TSH, ma non la T4 libera o la T3 libera, possono essere controllati per la linearità della risposta per aiutare a identificare le interferenze degli anticorpi eterofili.

La maggior parte degli ormoni tiroidei circolanti sono legati alle proteine. Solo l’ormone libero è biologicamente attivo. Variazioni nella proteina legante causeranno variazioni nelle concentrazioni degli ormoni totali. In generale, il TSH sierico è meno influenzato da problemi di legame rispetto a T3 e T4, e T4 è legato più strettamente di T3. T3 e T4 circolano nel corpo legati alla globulina legante la tiroide (TBG); alla transtiretina, formalmente nota come prealbumina legante la tirosina; e all’albumina del siero. Gli spostamenti fisiologici verso un maggiore legame dell’ormone totale diminuiranno l’ormone libero disponibile. Teoricamente, la T3 libera e la T4 libera non sono influenzate analiticamente dal legame. In realtà, tutti i metodi liberi sono dipendenti dal legame in varia misura.

Fenitoina, carbamazepina, aspirina e furosimide competono con l’ormone tiroideo per i siti di legame proteico e, quindi, aumentano acutamente l’ormone libero e riducono gli ormoni totali. Alla fine, si ristabilisce un equilibrio normale in cui i livelli liberi si normalizzano a spese dei livelli totali.

L’eparina stimola la lipoproteina lipasi, liberando acidi grassi liberi, che inibiscono il legame della proteina T4 totale ed elevano la T4 libera.

Gli acidi grassi liberi sono noti per influenzare alcuni metodi.

Gli estrogeni aumentano la TBG aumentando gli ormoni tiroidei totali.

Quali risultati di laboratorio sono assolutamente confermativi?

Non ci sono test di conferma per l’ipotiroidismo indotto da farmaci, poiché l’ipotiroidismo indotto da farmaci non può essere differenziato da altri ipotiroidismi, se non per implicazione. Se è presente un farmaco noto per causare ipotiroidismo indotto da farmaci e/o se l’ipotiroidismo viene corretto con la rimozione del farmaco implicato, allora l’ipotiroidismo è presunto indotto da farmaci.

Altrimenti, è stato suggerito che la migliore conferma dell’ipotiroidismo, in generale, è una valutazione della risposta a una somministrazione di prova di un integratore di tiroxina in pazienti con sintomi di ipotiroidismo.

Quali test dovrei richiedere per confermare la mia diagnosi clinica? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

I pazienti con anticorpi tireoperossidasi positivi (TPOAbs) sono a maggior rischio di sviluppare ipotiroidismo indotto da farmaci con molti dei farmaci non correlati alla tiroide. I pazienti con TPOAbs positivi sono particolarmente a rischio quando è presente una tiroidite di Hashimoto preesistente o quando si assume amiodarone. L’amiodarone è un antiaritmico contenente iodio.

La National Academy of Clinical Biochemistry ha linee guida specifiche per i pazienti che assumono amiodarone. Queste linee guida raccomandano:

se il TSH è anormale, un esame fisico completo con TSH basale, TPOAb, T4 libero e T3 libero dovrebbe essere intrapreso prima dell’inizio della terapia con amiodarone
lo stato tiroideo dovrebbe essere monitorato ogni 6 mesi tramite TSH dopo l’inizio dell’amiodarone.
TPOAb è un fattore di rischio per sviluppare ipotiroidismo indotto da farmaci in qualsiasi momento durante la terapia con amiodarone

Può anche verificarsi ipertiroidismo indotto da amiodarone (AIH).

Sintomi di ipotiroidismo possono includere unghie fragili, indurimento e diradamento dei capelli, occhi gonfi, debolezza e costipazione. I sintomi che si manifestano più tardi nel corso della malattia sono raucedine, disturbi mestruali, mani, viso e piedi gonfi, ispessimento della pelle, assottigliamento delle sopracciglia, aumento dei livelli di colesterolo, dolori e rigidità muscolare e/o articolare, rallentamento della parola e diminuzione dell’udito.

Ci sono fattori che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio? In particolare, il vostro paziente prende qualche farmaco – da banco o erbe – che potrebbe influenzare i risultati di laboratorio?

Una combinazione di T4 libero elevato e TSH elevato può essere un’indicazione di non conformità terapeutica. L’ingestione acuta di levotiroxina (L-T4) mancata appena prima di una visita clinica aumenterà la T4 libera ma non riuscirà a normalizzare il TSH a causa di un “effetto ritardo”. La T4 libera è l’indicatore a breve termine, mentre il TSH è un indicatore a lungo termine. Poiché il TSH è l’indicatore a lungo termine, non è influenzato dal tempo di ingestione della L-T4.

Quando si testa la T4 libera, la dose giornaliera di L-T4 dovrebbe essere trattenuta fino a dopo il campionamento, poiché la T4 libera è significativamente aumentata sopra la linea di base fino a 9 ore dopo l’ingestione della L-T4. Idealmente, la L-T4 dovrebbe essere presa prima di mangiare, alla stessa ora ogni giorno, e almeno 4 ore a parte gli altri farmaci. Molti farmaci, e anche vitamine e minerali, possono influenzare l’assorbimento della L-T4. La L-T4 non dovrebbe essere presa con integratori di ferro. I pazienti non dovrebbero passare da una marca all’altra di L-T4, e le prescrizioni non dovrebbero essere scritte in modo generico, perché così facendo si permette il passaggio da una marca all’altra. Anche se le concentrazioni dichiarate di L-T4 possono essere le stesse, esistono leggere variazioni tra i produttori farmaceutici in termini di biodisponibilità.

Le raccomandazioni per la conservazione dei farmaci devono essere seguite scrupolosamente. I farmaci devono essere conservati lontano da umidità, luce e temperature elevate. Quando si ordinano i farmaci, è meglio evitare l’estate per la spedizione.

I livelli di TSH o di T4 libero possono essere diagnosticamente fuorvianti durante i periodi di transizione della funzione tiroidea instabile. Spesso, questi periodi di transizione si verificano nella fase iniziale del trattamento dell’iper- o ipotiroidismo o del cambiamento della dose di L-T4. Ci vogliono 6-12 settimane perché la secrezione ipofisaria di TSH si riequilibri al nuovo stato dell’ormone tiroideo. Periodi simili di stato tiroideo instabile possono verificarsi dopo un episodio di tiroidite.

I livelli di TSH o di T4 libero possono essere diagnosticamente fuorvianti nei casi di anomalie nella funzione ipotalamica o ipofisaria in cui il solito feedback negativo non è visto e il TSH può rimanere nei range normali.

T4 e TSH liberi hanno una specificità ridotta nei pazienti ospedalizzati con malattia non tiroidea. La maggior parte dei pazienti ospedalizzati ha un basso livello di T3 totale e T3 libero nel siero. Queste anomalie si vedono sia con la malattia non tiroidea acuta che cronica e si pensa che siano il malfunzionamento dell’inibizione centrale dell’ormone di rilascio ipotalamico.

Le linee guida della National Academy of Clinical Biochemistry per il test dei pazienti ospedalizzati con raccomandazioni di malattia non tiroidea indicano:

La malattia non tiroidea acuta o cronica ha effetti complessi sul test della funzione tiroidea. Quando possibile, i test diagnostici dovrebbero essere rinviati fino a quando la malattia si è risolta, tranne nei casi in cui vi è un suggerimento di presenza di disfunzione tiroidea.
I medici devono essere consapevoli che alcuni test della tiroide sono intrinsecamente non interpretabili in pazienti gravemente malati o pazienti che ricevono più farmaci.
TSH in assenza di dopamina o terapia glucocorticoide è il test più affidabile.
Il test TSH nel paziente ospedalizzato dovrebbe avere una sensibilità funzionale inferiore a 0,02 mIU/L; altrimenti, i pazienti malati, ipertiroidei con TSH profondamente basso non possono essere differenziati dai pazienti con soppressione transitoria lieve del TSH causata da una malattia non tiroidea.
Un T4 libero anormale in presenza di grave malattia somatica non è affidabile. Nei pazienti ospedalizzati, il test della T4 libera anormale dovrebbe riflettere la T4 totale. Se sia la T4 libera che la T4 totale sono anormali nella stessa direzione, può esistere una condizione della tiroide. Anomalie della T4 libera e totale discordanti sono più probabilmente il risultato di una malattia, di un farmaco o di un artefatto del test.
Le anomalie della T4 totale devono essere considerate insieme alla gravità della malattia del paziente. Una T4 bassa in pazienti non in terapia intensiva è sospetta di ipotiroidismo, poiché bassi livelli di T4 totale in malattie non tiroidee in pazienti ospedalizzati sono più spesso visti nella sepsi. Se una bassa T4 totale non è associata a un TSH elevato e il paziente non è profondamente malato, l’ipotiroidismo secondario a un deficit ipofisario o ipotalamico dovrebbe essere considerato.
La T3 inversa, formata dalla perdita di un gruppo iodico dalla T4 in cui la posizione degli atomi di iodio sull’anello aromatico è invertita, è raramente utile nel contesto ospedaliero, perché valori paradossalmente normali o bassi possono risultare da una funzione renale alterata e da basse concentrazioni di proteine leganti.

Durante la gravidanza, gli estrogeni aumentano la TBG a 2 o 3 volte i livelli pregravidici. Questo sposta il legame in modo tale che la T3 totale e la T4 totale sono circa 1,5 volte i livelli non gravidici a 16 settimane di gestazione.

Anche il TSH è alterato durante la gravidanza. Il TSH è diminuito nel primo trimestre a causa dell’attività stimolante la tiroide della gonadotropina corionica umana (HCG). Il calo del TSH è associato a un modesto aumento della T4 libera a causa dell’aumento della TBG. In circa il 2% delle gravidanze, l’aumento del T4 libero porta a una condizione nota come tireotossicosi gestazionale transitoria. Questa condizione può essere associata a iperemesi.

Nel secondo e terzo trimestre, i livelli di ormone libero diminuiscono del 20-40% al di sotto degli intervalli di riferimento.

Le pazienti in gravidanza che ricevono una sostituzione di L-T4 possono richiedere una dose maggiore per mantenere un TSH e un T4 libero normali.

Il TSH ha un’emivita molto breve di 60 minuti ed è soggetto a variazioni circadiane e diurne che raggiungono il picco di notte e un nadir tra le 10 e le 16. Il T4 ha un’emivita molto più lunga di 7 giorni.

Si deve notare che c’è una diminuzione continua del rapporto TSH/T4 libero dalla metà della gestazione fino al completamento della pubertà. In età adulta, il TSH aumenta negli anziani. Gli intervalli di riferimento relativi all’età, o almeno gli intervalli di riferimento corretti per il rapporto, dovrebbero essere utilizzati per questi analiti.

Perché un cambiamento nel valore abbia un significato clinico, la differenza dovrebbe prendere in considerazione le variabilità analitiche e biologiche. L’entità della differenza nei valori dei test della tiroide che riflettono un significato clinico quando si monitora la risposta di un paziente alla terapia sono:

T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)
T4 libera 6 pmol/L (0,5 ng/dL)
T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)
T3 libera 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)
TSH 0,75 mIU/L