Intervento precoce nel disturbo bipolare

William J. Mayo (1861-1939) ha affermato che “lo scopo della medicina è prevenire la malattia e prolungare la vita; l’ideale della medicina è eliminare il bisogno di un medico” (1). Quindi, i medici hanno cercato per quasi un secolo di trovare interventi precoci che potessero prevenire l’insorgenza delle malattie, o almeno cambiarne il corso. Grandi passi sono stati fatti in diversi campi della medicina, come la cardiologia e l’oncologia. Quando si tratta di psichiatria, anche se c’è motivo di ottimismo, c’è ancora molta strada da fare (2).

Le difficoltà relative alla prevenzione primaria e all’intervento in psichiatria derivano principalmente dall’assenza di una chiara eziologia. Di conseguenza, la psichiatria si è concentrata più sulla prevenzione terziaria, cioè sull’uso di terapie che mirano a minimizzare le conseguenze della malattia clinicamente accertata piuttosto che a prevenirne la comparsa (3). Tuttavia, considerando l’alta prevalenza delle malattie mentali, il loro contributo significativo al carico di malattia globale tra i giovani e il loro notevole impatto sulla salute pubblica, l’attuazione di interventi precoci in psichiatria dovrebbe essere considerata una priorità importante.

Per raggiungere questo obiettivo, e poiché l’intervento precoce si concentra sui fattori di rischio noti e sui primi segni della malattia, c’è un crescente interesse nella comprensione del corso precoce delle condizioni psichiatriche. Per il disturbo bipolare, fino a poco tempo fa la maggior parte delle informazioni riguardanti le manifestazioni precoci proveniva da studi retrospettivi e trasversali, che hanno un alto rischio di bias di richiamo e non consentono la valutazione della temporalità. Tuttavia, l’evidenza attuale suggerisce che il disturbo bipolare ha una natura progressiva (4-6), sostenendo quindi l’esistenza di fasi più lievi della condizione prima della presentazione classica della malattia. Questa natura progressiva rende il disturbo bipolare un candidato ideale per strategie di intervento precoce, soprattutto considerando che il 50%-70% delle persone con disturbo bipolare di solito iniziano a manifestare i sintomi dell’umore prima dei 21 anni (7-12). Questo evidenzia la necessità di interventi precoci per prevenire o almeno ritardare l’insorgenza della malattia sindromica completa durante l’infanzia, che è cruciale per evitare impatti sui normali compiti di sviluppo e il deterioramento psicosociale o neurobiologico (13) e per prevenire complicazioni future, come lo sviluppo di comorbidità psichiatriche, compromissione del funzionamento o morte prematura per suicidio (14).

Notando che l’American Journal of Psychiatry sta commemorando il suo 175° anno di pubblicazione, vediamo l’intervento precoce nel disturbo bipolare come uno dei temi all’avanguardia in psichiatria. Anche se ci sono dati limitati basati su questo concetto derivanti dall’area delle psicosi, crediamo che le ricerche in corso e future in questo campo avranno un impatto duraturo sul campo, dato che la cura della salute mentale rivolge sempre più la sua attenzione alla prevenzione (15). Infatti, più di 20 anni fa, l’American Journal of Psychiatry pubblicò uno dei primi articoli che discutevano il ruolo dei prodromi e dei precursori nella depressione maggiore (16); 10 anni dopo la rivista pubblicò il primo articolo che proponeva un intervento precoce per prevenire l’abuso di sostanze nel disturbo bipolare al primo episodio (17) e uno studio di riferimento che indicava che la psicosi al primo episodio poteva essere trattata con dosaggi inferiori di antipsicotici rispetto a quelli usati nelle psicosi a episodi multipli (18). Quindi, in questa revisione ci concentreremo sui risultati ottenuti in studi longitudinali che valutano le variabili considerate come predittori della conversione al disturbo bipolare o del decorso della malattia, condotti in figli ad alto rischio familiare per il disturbo bipolare, coorti comunitarie e popolazioni pediatriche con diagnosi di disturbo bipolare. Infine, i dati di intervento psicologico e farmacologico disponibili nelle prime fasi del disturbo bipolare saranno trattati, così come il punto di vista degli autori sulle direzioni future della ricerca su questo tema.

Identificazione dei fattori di rischio e dei sintomi prodromici come predittori dell’insorgenza e del decorso del disturbo bipolare

L’identificazione dei fattori di rischio o dei sintomi prodromici che definiscono una fase a rischio ha importanti implicazioni terapeutiche, poiché si prevede che le fasi iniziali saranno probabilmente più reattive al trattamento e quindi potrebbero richiedere interventi meno complessi (19, 20). Inoltre, i trattamenti psichiatrici hanno probabilmente un impatto più benefico se applicati in una fase iniziale della malattia (21). Una questione chiave è che lo stato a rischio nella maggior parte dei disturbi, compreso il disturbo bipolare, è pleomorfo e aspecifico e ha il potenziale di evolvere in diversi fenotipi formati o in nessun disturbo.

Fattori di rischio ambientali

Anche se il disturbo bipolare ha un alto carico genetico (22), è considerato una malattia multifattoriale che è influenzata da fattori ambientali (23), alcuni dei quali potrebbero essere usati come bersagli di strategie di intervento precoce poiché possono essere potenzialmente modificati (24). Gli eventi della vita sono stati proposti come fattori scatenanti del futuro disturbo bipolare (25), ma i risultati sono controversi. Mentre alcuni studi (26, 27) hanno trovato un’associazione positiva tra eventi di vita medi e rischio di disturbo dell’umore, Wals e colleghi (28) hanno scoperto che gli eventi di vita stressanti non erano correlati all’insorgenza di episodi di umore dopo l’aggiustamento per sintomi ansiosi o depressivi precedenti. Considerando l’impatto degli eventi della vita nella traiettoria della malattia, l’abuso sessuale nel corso della vita sembra essere correlato a un peggiore decorso del disturbo bipolare (29-32). La recente indignazione pubblica per l’abuso sessuale infantile istituzionale e le campagne per affrontarlo in molti paesi sono un esempio di un approccio politico che può avere un impatto su un rischio critico (33). Anche l’uso di antidepressivi nei giovani depressi può essere un fattore di rischio (34), poiché gli antidepressivi possono indurre sintomi (ipo)maniacali (35).

L’abuso di sostanze è una condizione prevalente nei disturbi dell’umore che peggiora la prognosi della malattia (36). Inoltre, la sua presenza è stata collegata a un aumento del rischio di disturbo bipolare al follow-up nei pazienti che cercano aiuto per la depressione, l’ansia o il disturbo da uso di sostanze (37). Anche se alcuni studi hanno trovato una minore prevalenza del disturbo da uso di sostanze nei pazienti con un primo episodio di mania rispetto ai pazienti con episodi multipli (38-40), questo risultato suggerisce che la prevenzione primaria di una condizione secondaria, in questo caso l’abuso di sostanze nei pazienti con disturbo bipolare, deve essere considerata (40). Il disturbo da uso di sostanze può essere predetto dalla sperimentazione dell’alcol nel corso della vita, dal disturbo oppositivo e dal disturbo di panico nel corso della vita, dalla storia familiare di disturbo da uso di sostanze o dalla bassa coesione familiare (39); questi fattori di rischio mostrano un effetto di composizione. Anche la presenza di caratteristiche miste sembra aumentare il rischio di sviluppare un disturbo da uso di sostanze (17). Il fumo può essere associato a un aumento del rischio di disturbi psichiatrici, dalla depressione alla schizofrenia (41). Preoccupante, anche il fumo materno può aumentare il rischio nella prole (42, 43).

Fattori di rischio biologici

La storia familiare del disturbo bipolare è uno dei fattori di rischio più solidi per il disturbo bipolare (44) ed è una soglia primaria da universale a strategie di prevenzione indicate. Studi longitudinali condotti nella prole bipolare hanno scoperto che l’età all’esordio e il sottotipo di disturbo dell’umore dei probandi influenzano l’ereditabilità e il decorso del disturbo bipolare (38, 45, 46). Per esempio, questi studi hanno mostrato che la prole dei probandi del disturbo bipolare ad esordio precoce era a maggior rischio per qualsiasi disturbo bipolare (45, 46) e che la non risposta al litio nei genitori era legata ad un funzionamento premorboso più povero, un decorso più cronico e una maggiore prevalenza di disturbi psicotici nella loro prole (38).

I fattori di sviluppo neurologico sono studiati come potenziali marcatori precoci di specifiche malattie mentali. Uno studio di coorte pre-natale ha trovato che il ritardo di sviluppo del bambino valutato con il Denver Developmental Screening Test, che misura le abilità motorie fini e grossolane, il linguaggio e lo sviluppo personale e sociale, era un predittore di mania successiva ma non di depressione o psicosi (47). Nello stesso studio, la capacità cognitiva premorbosa prevedeva solo la psicosi (47). Tuttavia, ci sono dati che indicano che i bambini con i più alti risultati accademici possono essere a maggior rischio di disturbo bipolare, mentre quelli con i voti più deboli erano a rischio moderatamente aumentato (48) (Tabella 1).

Prodromal Symptoms

I risultati degli studi longitudinali indicano che la prole bipolare ha un rischio maggiore di sviluppare un disturbo bipolare rispetto alla popolazione generale (46, 49-51), ma sono ugualmente a rischio di sviluppare altre psicopatologie, come il disturbo depressivo maggiore, i disturbi d’ansia o i disturbi psicotici (28, 38, 44, 45, 52-54) (Tabella 2). Allo stesso modo, gli adolescenti di studi di coorte comunitari che hanno sviluppato il disturbo bipolare hanno anche esibito tassi significativamente alti di disturbi d’ansia in comorbilità e disturbi del comportamento dirompente (55).

Poiché c’è una forte evidenza che l’episodio (ipo)maniacale indice sia nella prole bipolare che nelle coorti comunitarie è spesso preceduto da altri sintomi affettivi o non affettivi (38, 49, 52, 55), gli studi longitudinali hanno cercato di distinguere se qualcuna di queste condizioni può essere considerata come sintomi precoci del disturbo bipolare e aiutare a prevedere la futura insorgenza del disturbo bipolare. Per esempio, nella coorte olandese dei figli del bipolare, l’88% dei figli che hanno sviluppato un disturbo dello spettro bipolare ha presentato inizialmente un episodio depressivo, con un tempo medio di conversione bipolare di 5,1 anni (52) (Tabella 2). Anche i problemi soggettivi del sonno possono essere correlati allo sviluppo del disturbo bipolare (56) (Tabella 2), ma sono necessarie ulteriori prove prima di poter trarre conclusioni definitive. Il disturbo d’ansia infantile è stato descritto come un sintomo prodromico dei principali disturbi dell’umore, ma sembra più legato alla depressione unipolare che al disturbo bipolare (44, 54). I disturbi d’ansia, a loro volta, sembrano essere predetti dai tratti temperamentali della timidezza e dell’emotività (54) (Tabella 2). Al contrario, i sintomi (ipo)maniacali sottosoglia sono emersi come un predittore chiave dello sviluppo di (ipo)mania nella comunità (37, 57, 58), ad alto rischio (59), e nella prole bipolare (45, 49, 50, 60, 61) coorti (Tabella 2), anche dopo aver aggiustato per i fattori di rischio associati alla psicopatologia, come la morbilità psichiatrica dei genitori (49, 58). Inoltre, una maggiore intensità dei sintomi ipomaniacali o un’età più precoce all’esordio è associata a un aumento del rischio di progredire verso il disturbo bipolare I o II tra i bambini e gli adolescenti che inizialmente soddisfano i criteri operazionalizzati per il disturbo bipolare non altrimenti specificato (62, 63).

Alcuni studi si sono concentrati sul valore predittivo di diversi fattori dimensionali e non solo sui predittori categorici (45, 50, 61). I dati che emergono dalla coorte giovanile Pittsburg Bipolar Offspring (45) mostrano che i figli di genitori con disturbo bipolare con sintomi significativi di ansia/depressione, labilità affettiva e sintomi maniacali subsindromici erano a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro bipolare. Mentre la labilità affettiva e l’ansia/depressione sono stati elevati durante tutto il follow-up in coloro che in seguito hanno sviluppato il disturbo bipolare, i sintomi maniacali sono aumentati fino al punto di conversione. La prole con tutti i fattori di rischio di cui sopra, e in particolare quelli con genitori con disturbo bipolare precoce, aveva un rischio del 49% di sviluppare il disturbo bipolare. Allo stesso modo, in una coorte Amish di prole bipolare (50), i convertiti al disturbo bipolare hanno mostrato una maggiore prevalenza di sensibilità, iperallergia, ansia e disturbi somatici durante il periodo prescolare e più umore e fluttuazioni di energia, lacrimazione, disturbi del sonno e paura durante gli anni scolastici. Tuttavia, una meta-analisi che riporta dati sui sintomi prodromici in campioni pediatrici e adulti con disturbo bipolare ha sottolineato che anche se ci sono alcuni sintomi prodromici altamente riportati, la fase prodromica tende a differire tra gli individui (64).

Come il disturbo bipolare di solito si presenta prima con un episodio depressivo (65), studi longitudinali hanno valutato la presenza di sintomi prodromici di conversione dalla depressione unipolare al disturbo bipolare (Figura 1). Il principale risultato replicato è la relazione tra la diagnosi di depressione psicotica e il passaggio alla (ipo)mania (66-69). Una recente meta-analisi ha identificato una storia familiare di disturbo bipolare, un’età più precoce all’esordio della depressione e la presenza di sintomi psicotici come fattori che predicono in modo più robusto la conversione dalla depressione al disturbo bipolare (70). Quando ci si concentra solo sui pazienti con diagnosi di depressione psicotica, si è scoperto che la conversione al disturbo bipolare è principalmente legata all’età precoce all’esordio (67, 68), alla compromissione funzionale (67), alle caratteristiche miste (69, 71) e ai precedenti sintomi ipomaniaci (72).

In sintesi, il disturbo bipolare dei genitori, in particolare il disturbo bipolare dei genitori ad esordio precoce (ad esempio, <21 anni), è il più importante fattore di rischio singolo per lo sviluppo del disturbo bipolare. Inoltre, se il giovane ha sintomi maniacali subsindromici, che è il fattore prodromico più coerente, e labilità dell’umore in corso o irritabilità, ansia e depressione, c’è una maggiore probabilità che questo giovane sviluppi il disturbo bipolare (Figura 2). Tuttavia, l’inizio e la gravità di questi sintomi sono eterogenei.

Aiutare la previsione dell’insorgenza del disturbo bipolare attraverso strumenti di screening

I predittori di cui sopra sono basati su studi che si concentrano su gruppi nel loro insieme, ma non informano sul rischio individuale di sviluppare il disturbo bipolare. Inoltre, i sintomi prodromici sono eterogenei e richiedono la valutazione di ogni rischio individuale (64). Sulla base delle conoscenze accumulate sui sintomi precoci del disturbo bipolare, i ricercatori hanno cercato di progettare test di screening affidabili e criteri di screening che potessero aiutare a prevedere la conversione in disturbo bipolare. Tuttavia, mancano ancora scale cliniche affidabili per valutare i sintomi prodromici. Ad oggi, il valore predittivo di quattro scale cliniche è stato testato in studi longitudinali: il General Behavior Inventory, una misura self-report utile per discriminare tra disturbi dell’umore e del comportamento; la Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, un profilo composto da aggressività grave, disattenzione e instabilità dell’umore; la Hypomanic Personality Scale e la scala Hypomania Checklist-32 Revised (73-78). Punteggi più alti sulla scala della depressione del General Behavior Inventory (74), punteggi più alti sulla Hypomanic Personality Scale (75, 76), e sintomi ipomaniaci positivi sottosoglia identificati dalla Hypomania Checklist-32 (77) sono stati correlati a un aumento del rischio di futuri disturbi dell’umore nella prole bipolare. A sua volta, la Child Behavior Checklist-Bipolar sembra utile per predire la psicopatologia comorbida e compromettente piuttosto che una specifica diagnosi DSM-IV (73, 78). Vale la pena menzionare che la maggior parte dei partecipanti senza il fenotipo Child Behavior Checklist-Bipolar non ha manifestato il disturbo bipolare, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), il disturbo di personalità del gruppo B, o condizioni psichiatriche multiple in comorbidità alla valutazione di follow-up da giovane-adulto (valori predittivi negativi dall’86% al 95%) (78). Una versione abbreviata del General Behavior Inventory, il Seven Up Seven Down, è stata anche proposta, ma non è riuscita a predire la nuova insorgenza del disturbo bipolare (79).

Nonostante, la combinazione di self-reports e interviste cliniche semistrutturate potrebbe essere un approccio più accurato per la decisione clinica rispetto all’uso di una singola scala. Inoltre, la valutazione dei sintomi maniacali subsindromici richiede professionisti esperti, poiché i sintomi subsindromici sono difficili da accertare quando si valutano i bambini o se sono presenti disturbi in comorbilità. Quando si considerano le misure self-report, si è discusso molto sull’informatore ideale (cioè i genitori, la prole o entrambi), ma i risultati mostrano costantemente la massima validità per il rapporto dei genitori, indipendentemente dal fatto che il genitore abbia una diagnosi di disturbo dell’umore – la ragione è che il grado di consapevolezza dei propri sintomi può influenzare l’auto-riferito dei giovani (80).

Oltre a questi test di screening proposti, esiste un insieme di criteri ad altissimo rischio per il disturbo bipolare: i criteri bipolari a rischio sviluppati da Bechdolf et al. Essi comprendono criteri generali, come l’essere nella fascia di età di picco per l’insorgenza del disturbo, così come i dati clinici e comportamentali sottosoglia e il rischio genetico. In un campione di giovani in cerca di aiuto, gli individui che soddisfano i criteri bipolari a rischio sono passati significativamente di più al primo episodio di (ipo)mania rispetto al gruppo che risulta negativo ai criteri (81). Tuttavia, importanti caratteristiche potenzialmente differenzianti come la firma bipolare di Mitchell, che include caratteristiche come la melanconia psicomotoria-ritardata e la depressione atipica, non sono esplorate in molti indici di rischio (82). L’Early Phase Inventory for Bipolar Disorders (83) e la Bipolar Prodrome Symptom Scale, basata sui criteri At Risk for Mania Syndrome (84), sono strumenti di screening promettenti, ma devono ancora essere testati prospetticamente.

Simile ai calcolatori di rischio esistenti in medicina, il Pittsburgh Bipolar Offspring Study ha sviluppato un calcolatore di rischio per prevedere il rischio a 5 anni di sviluppare il disturbo bipolare nella prole di genitori con disturbo bipolare (85). Includendo misure dimensionali di mania, depressione, ansia e labilità dell’umore, il funzionamento psicosociale e l’età dei genitori del disturbo dell’umore, il modello ha previsto l’insorgenza del disturbo bipolare con un’area sotto la curva di 0,76. Se replicato, in futuro il calcolatore di rischio sarà utile per lo sviluppo di trattamenti preventivi e per gli studi biologici.

Aiutare la previsione dell’insorgenza del disturbo bipolare attraverso i biomarcatori

I biomarcatori biologici e comportamentali sono promettenti come strumenti oggettivi e utili per identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppare il disturbo bipolare (86). Anche se i biomarcatori e la stadiazione non hanno ancora avuto un impatto sui sistemi ufficiali di classificazione dei disturbi mentali, questo è un obiettivo dichiarato della serie DSM (87).

Neuroimaging Biomarkers

In un campione di 98 giovani individui non affetti ad alto rischio familiare di disturbo bipolare e 58 soggetti sani di controllo, la presenza di un’attivazione dell’insula mantenuta aumentata durante un compito che coinvolge l’elaborazione esecutiva e del linguaggio potrebbe differenziare gli individui ad alto rischio di disturbo bipolare che sviluppano successivamente la depressione dai soggetti sani di controllo e da quelli ad alto rischio familiare che non hanno sviluppato un disturbo psichiatrico (88). Mourão-Miranda et al. (89) hanno dimostrato che la combinazione di tecniche di apprendimento automatico e di dati di risonanza magnetica funzionale raccolti durante un compito di etichettatura dei volti emotivi potrebbe non solo discriminare gli adolescenti di controllo dalla prole bipolare, ma potrebbe anche essere utile per prevedere quali adolescenti a rischio svilupperanno alla fine disturbi psichiatrici. Per quanto riguarda le differenze tra la prole di genitori con schizofrenia e la prole di genitori con disturbo bipolare, Sugranyes et al. (90) hanno trovato attraverso ripetute misure di neuroimaging che la prole schizofrenica ha mostrato riduzioni trasversali della superficie del lobo occipitale rispetto alla prole bipolare e ai soggetti di controllo della comunità.

Biomarcatori periferici

La positività degli anticorpi alla perossidasi antitiroidea (91), i livelli di cortisolo salivare (92) e le concentrazioni di metaboliti cerebrali misurate con la spettroscopia di risonanza magnetica protonica (93) non sono riusciti a differenziare la prole ad alto rischio da quella di controllo o a prevedere la conversione in disturbo bipolare. Tuttavia, i risultati preliminari del Dutch Bipolar Offspring Study indicano che i monociti di una grande proporzione di pazienti bipolari e della loro prole, in particolare quelli che in seguito sviluppano un disturbo dell’umore, esprimono in modo aberrante gli RNA messaggeri dei geni infiammatori, del traffico, della sopravvivenza e della via della proteina chinasi attivata da mitogeno rispetto ai soggetti sani di controllo (94). Questo stato neuroimmune aberrante nella prole bipolare è risultato indipendente dai disturbi dell’umore della vita o futuri; quindi, potrebbe rivelare una vulnerabilità per i disturbi dell’umore piuttosto che essere un predittore diretto (95, 96). In uno studio prospettico sulla popolazione infantile della coorte di nascita del Regno Unito, livelli più elevati del marcatore infiammatorio sistemico IL-6 nell’infanzia sono stati associati a sintomi ipomaniacali nella giovane età adulta, anche dopo l’aggiustamento per le variabili sociodemografiche, problemi psicologici e comportamentali passati, indice di massa corporea e depressione postnatale materna (97).

Tuttavia, la maggior parte delle alterazioni identificate nel sangue periferico in popolazioni ad altissimo rischio sono condivise tra diversi disturbi psichiatrici, potenzialmente in grado di predire l’insorgenza del disturbo bipolare, della depressione o della schizofrenia, ma da sole non sono in grado di prevedere in modo affidabile l’insorgenza del disturbo bipolare rispetto ad un altro disturbo. Uno studio ha proposto un pannello di biomarcatori basato sul sangue per la diagnosi del disturbo bipolare, utilizzando diversi biomarcatori. Questo pannello, composto principalmente da biomarcatori legati al sistema immunitario, è stato in grado di discriminare tra il disturbo bipolare recentemente diagnosticato (meno di 30 giorni) e sia la schizofrenia recentemente diagnosticata che i soggetti sani di controllo (60). Questo suggerisce che un singolo biomarcatore del sangue probabilmente non sarà utile per accertare la diagnosi, ma che un composito di diversi biomarcatori, e probabilmente altre fonti di informazione, sarà necessario per ottenere proprietà diagnostiche sufficienti per l’utilità clinica.

Biomarcatori comportamentali

Un nuovo biomarcatore emergente sotto forma di valutazione ecologica momentanea sta nascendo dalla capacità di tenere traccia dei dati comportamentali attraverso dispositivi mobili (98, 99). Quindi, i big data, come la geolocalizzazione, l’attività, l’uso di Internet, le chiamate e i pagamenti, possono essere analizzati e fornire algoritmi che potrebbero essere utilizzati attraverso tecniche di apprendimento automatico (100) come fonti per la sorveglianza del rischio e quindi interventi personalizzati precoci (101).

Esplorazione delle strategie di trattamento precoce nel disturbo bipolare

Il principio alla base della diagnosi precoce è quello di attuare un trattamento tempestivo al fine di prevenire o ritardare la progressione verso stadi più avanzati della malattia associati a maggiore disabilità (102). Tuttavia, ci sono questioni etiche critiche che riguardano gli interventi preventivi negli individui a rischio. I potenziali benefici devono essere bilanciati rispetto ai rischi degli interventi preventivi. Le considerazioni chiave includono la conoscenza dell’individuo, l’autonomia e il diritto di scegliere, idealmente in un ambiente di trattamento privo di stigma (103).

Interventi psicoterapeutici efficaci, di solito meglio accolti dai pazienti e con un profilo beneficio-rischio più favorevole, possono essere un primo passo interessante nell’intervento precoce, sebbene la loro efficacia in queste fasi iniziali debba essere determinata (83). L’analisi post hoc di molti interventi psicosociali per il disturbo bipolare ha suggerito una maggiore efficacia se usati prima nel corso della malattia (104). I programmi di psicoeducazione si sono dimostrati efficaci nel prevenire le ricadute nei pazienti con disturbo bipolare conclamato e possono essere più utili all’inizio del disturbo (105, 106), ma non sono stati valutati nelle popolazioni a rischio o nel disturbo bipolare pediatrico. Quindi, la psicoeducazione di gruppo può essere particolarmente indicata nei pazienti con una diagnosi consolidata di disturbo bipolare ma con un numero limitato di recidive (107). La terapia focalizzata sulla famiglia, che combina sessioni di psicoeducazione e addestramento alla comunicazione e alla risoluzione dei problemi, è l’unico intervento psicologico testato in queste popolazioni. I risultati di questa terapia sono ancora controversi, anche se suggeriscono che è correlata a una maggiore stabilità affettiva e a sintomi più lievi durante il follow-up (108, 109) quando valutata in giovani ad alto rischio familiare per il disturbo bipolare e con diagnosi di disturbo bipolare non altrimenti specificato, disturbo depressivo maggiore o disturbo ciclotimico, o in adolescenti con disturbo bipolare I o II. Altri interventi, come la psicoterapia psicoeducativa multifamiliare (110) o la terapia del ritmo interpersonale e sociale (111), hanno mostrato alcuni risultati preliminari ma promettenti nel ridurre i tassi di conversione e la gravità dei sintomi tra gli adolescenti ad alto rischio con una storia familiare positiva di disturbo bipolare. Le psicoterapie non sono prive di effetti collaterali (112); nelle fasi iniziali, quando la diagnosi non è stabilita, l’enfasi sulle diagnosi dovrebbe essere evitata, ed è più utile mirare ai sintomi identificati e alle strategie utili (113). Un certo numero di interventi psicosociali online che sono sempre più disponibili hanno dati provvisori sulla loro efficacia (114, 115).

La scelta di trattamenti farmacologici preventivi in soggetti a rischio è particolarmente complessa. Nella fase a rischio, possiamo trattare una popolazione che potrebbe non convertirsi al disturbo bipolare, e il trattamento dei sintomi prodromici o delle condizioni comorbide può coinvolgere farmaci con un potenziale rischio di precipitare un episodio maniacale, come gli psicostimolanti o in particolare gli antidepressivi. Quindi, anche se alcuni trattamenti farmacologici, come il litio, sono noti per essere più efficaci se iniziati nelle prime fasi della malattia (116), la tollerabilità a lungo e breve termine di ogni trattamento e il suo potenziale di prevenire il disturbo bipolare devono essere attentamente valutati rispetto al rischio individuale di sviluppare il disturbo bipolare. Alcuni studi pilota hanno valutato le proprietà protettive del valproato sodico e della quetiapina contro l’insorgenza della mania, con risultati contrastanti (117-119). Inoltre, il trattamento con stabilizzatori dell’umore o antipsicotici ha effetti avversi noti a breve e lungo termine (120), quindi il loro uso come trattamento di prima linea nei giovani a rischio potrebbe non essere raccomandabile (121). Per esempio, il valproato sodico è stato associato ad anomalie riproduttive-endocrine e dovrebbe essere usato con cautela nelle donne in età fertile (122, 123). Un altro scenario si presenta quando si tratta di giovani con disturbo bipolare non altrimenti specificato. Questi giovani hanno lo stesso danno psicosociale, lo stesso numero di disturbi in comorbidità e lo stesso rischio di suicidio e abuso di sostanze di quelli con il disturbo bipolare I, e sono ad alto rischio di convertirsi al disturbo bipolare I o II (62, 124). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori ricerche, si consiglia di trattarli con i trattamenti psicologici e farmacologici esistenti per i giovani con disturbo bipolare, a seconda di fattori quali l’impatto dei sintomi sul funzionamento e il benessere del giovane e il rischio individuale di convertirsi al disturbo bipolare I o II.

Considerando la fattibilità di utilizzare integratori alimentari per la prevenzione primaria e il legame riportato tra carenza di folati o acidi grassi omega-3 e sintomi dell’umore, questi composti sono stati proposti come un possibile trattamento in campioni a rischio (121, 125). Tuttavia, in uno studio in doppio cieco a gruppi paralleli controllato con placebo, Sharpley et al. (125) non hanno trovato alcun impatto dell’integrazione di acido folico sull’incidenza del disturbo dell’umore in un campione di giovani a maggior rischio familiare di disturbo dell’umore. L’analisi post hoc, tuttavia, ha suggerito che l’acido folico potrebbe aiutare a ritardare il tempo di insorgenza del disturbo dell’umore (125). Un recente studio ha riportato che gli acidi grassi omega-3 non sono riusciti a prevenire la conversione da uno stato mentale a rischio a una psicosi di soglia (126), ma i risultati sono limitati dal basso tasso di conversione nel gruppo placebo. Pertanto, l’efficacia degli acidi grassi omega-3 nelle popolazioni ad alto rischio necessita di ulteriori indagini (127). Le strategie antinfiammatorie come l’aspirina hanno dimostrato un potenziale di riduzione del rischio di depressione in studi epidemiologici. L’aspirina è stata esplorata come potenziale strategia preventiva per la depressione in uno studio clinico molto ampio di oltre 19.000 persone (128). Quindi, esaminare i potenziali effetti protettivi degli integratori nutrizionali e farmacologici tollerabili rimane una linea di ricerca promettente (121). Potenziali trattamenti per la disfunzione cognitiva (stimolatori cognitivi) potrebbero venire fuori nel prossimo futuro e porre nuove questioni etiche su quando e in chi usarli (129).

Per quanto riguarda i predittori della risposta al trattamento, non ci sono ancora risultati concreti (130, 131), ma i risultati riportati suggeriscono una serie di regioni che meritano ulteriori indagini, come il gene che codifica per una subunità del recettore ionotropo ligando del glutammato, GluR2/GLURB (131). Un recente studio genomico dell’International Consortium on Lithium Genetics su 2.563 pazienti ha trovato un singolo locus di quattro polimorfismi a singolo nucleotide collegati sul cromosoma 21 che soddisfano i criteri di significatività genomica per l’associazione con la risposta al litio (132). Inoltre, in uno studio prospettico indipendente di 73 pazienti trattati con monoterapia al litio per un periodo fino a 2 anni, il possesso degli alleli associati alla risposta è stato associato a un tasso significativamente più basso di ricaduta (132). La farmacogenetica delle vie farmacodinamiche, come gli enzimi P450 e i polimorfismi della barriera emato-encefalica, viene esplorata come predittore della risposta antidepressiva (133), anche se non ancora per gli stabilizzatori dell’umore. Tuttavia, i limiti di sensibilità e specificità significano che questi risultati genetici non sono ancora abbastanza robusti per guidare le decisioni di trattamento.

Sommario e direzioni future

I risultati di questa revisione sostengono la nozione di uno stato prodromico e un corso progressivo nel disturbo bipolare. Questo andamento dinamico si adatta al modello di stadiazione clinica proposto da diversi autori (14, 134-137), che presuppone che le malattie progrediscano da uno stadio a rischio ad uno stadio tardivo e resistente.

Una storia familiare positiva di disturbo bipolare, in particolare se i genitori hanno un disturbo bipolare ad esordio precoce, è il fattore di rischio più significativo per sviluppare un disturbo dello spettro bipolare. Per quanto riguarda i sintomi prodromici, il risultato più solido è che i sintomi sottosoglia (ipo)maniacali sono il più forte predittore di conversione bipolare, sia negli studi incentrati sulla prole bipolare che nei giovani della comunità. Di conseguenza, questo si traduce in una necessità di screening per i sintomi maniacali attenuati quando si valutano i giovani pazienti che cercano aiuto per labilità dell’umore, ansia, depressione o disturbi comportamentali, soprattutto tra i figli di bipolari (138). Inoltre, i risultati preliminari indicano che la prole bipolare con uno stato infiammatorio aberrante o cambiamenti nel volume o attività dell’amigdala può essere più vulnerabile a sviluppare un disturbo dell’umore, suggerendo un ruolo potenziale per queste alterazioni come biomarcatori putativi per la previsione della malattia in individui a rischio genetico (121, 139).

Tuttavia, anche se esiste un promettente insieme emergente di sintomi prodromici putativi, biomarcatori e fattori di rischio ambientale, le possibili associazioni additive o sinergiche tra tutti questi fattori rimangono un mistero (121). Pertanto, sono necessari più studi per costruire un quadro chiaro degli stati bipolari ad alto rischio che possano aiutare i medici a differenziare gli individui veramente a rischio dalle persone con stati benigni e autolimitanti (140, 141). Inoltre, poiché i sintomi prodromici sono altamente eterogenei e particolari per ogni individuo, è necessaria una valutazione del rischio individualizzata. Le nuove tecniche bioinformatiche, come gli approcci di apprendimento automatico, presentano un prezioso alleato nel campo dell’intervento precoce per superare tali limitazioni (142, 143).

L’intervento precoce è un terreno ideale per nuovi studi clinici randomizzati alla ricerca della strategia di trattamento più efficace per le fasi iniziali. Attualmente non ci sono trattamenti specifici per i giovani sintomatici che non soddisfano i criteri diagnostici per il disturbo bipolare non altrimenti specificato, ma sono ad altissimo rischio di sviluppare il disturbo bipolare perché uno o entrambi i genitori sono diagnosticati con il disturbo bipolare, in particolare il disturbo bipolare ad esordio precoce. Poiché questi bambini presentano già una psicopatologia sotto forma di sintomi di depressione, ansia, labilità dell’umore o mania subsindromica, richiedono trattamenti esistenti per colpire questi sintomi – sia la farmacoterapia che le terapie psicologiche come le terapie cognitivo-comportamentali, la terapia incentrata sulla famiglia, i programmi di auto-aiuto o il primo soccorso di salute mentale. Quello che non sappiamo ancora è se questi trattamenti possano anche prevenire l’insorgenza del disturbo bipolare. Quindi, la necessità di eseguire studi per prevenire o almeno ritardare l’insorgenza del disturbo bipolare dovrebbe essere considerata una priorità in psichiatria, soprattutto nei paesi con una maggiore prevalenza di disturbo bipolare pediatrico (144). Inoltre, come sottolineato da Lambert et al. (145), una volta identificata la terapia più efficace, dovrebbero essere fatti ulteriori sforzi per garantire che le popolazioni a rischio abbiano accesso a questi interventi. Fornire cure specialistiche nei servizi clinici per la salute mentale dei giovani può essere preferibile alle cure ambulatoriali standard, poiché le prove suggeriscono che il trattamento specializzato è più efficace dal punto di vista clinico ed economico (146, 147). Un’escalation molto graduale del dosaggio e un uso prudente della farmacoterapia, potenzialmente aumentata dalla farmacogenetica se emergono dati positivi, possono aiutare la scelta del trattamento quando il trattamento farmacologico diventa necessario. Nelle fasi iniziali, la prevenzione dei potenziali effetti collaterali è fondamentale, poiché un’esperienza avversa iniziale alimenta le convinzioni sui farmaci e influenza fortemente l’aderenza e l’impegno futuri (148). Nel caso del disturbo bipolare, ci sono alcune indicazioni che i fattori critici per l’esito della malattia, come il deterioramento cognitivo, sono pesantemente influenzati dal decorso della malattia e dalla morbilità (149, 150). Quindi, l’implementazione precoce di strategie di prevenzione appropriate in base allo stadio della malattia e al fenotipo clinico può già aiutare a prevenire la compromissione funzionale. Per gli stadi molto precoci, promuovere e migliorare la riserva cognitiva può essere una strada da percorrere (151-154).

Le strategie di intervento precoce nel disturbo bipolare devono affrontare la mancanza di specificità dei sintomi prodromici, poiché le prove che emergono dagli studi condotti in popolazioni ad altissimo rischio di psicosi indicano che potrebbe esistere una sindrome di rischio comune per diverse malattie psichiatriche principali prima dello sviluppo di sintomi completi più caratteristici di qualsiasi malattia particolare (141). Fernandes e Berk (142) hanno ipotizzato che questo potrebbe essere vero anche per i biomarcatori, con biomarcatori utili per la stadiazione comuni a diversi disturbi psichiatrici. Infatti, molti dei biomarcatori trovati nelle popolazioni a rischio per il disturbo bipolare sono predittivi per i principali disturbi psichiatrici in generale e sono comuni tra i disturbi medici non trasmissibili comunemente in comorbidità, come il diabete e i disturbi cardiovascolari. Questo solleva la questione se siano preferibili interventi più generali orientati a migliorare le strategie di gestione dello stress o a ridurre lo stato proinfiammatorio identificato negli individui a rischio. I risultati riguardanti il neurosviluppo, tuttavia, indicano che ci possono essere già sottili differenze potenziali tra alcune malattie psichiatriche nelle fasi iniziali (155). In ogni caso, questo evidenzia l’urgenza di eseguire studi per verificare se un dato intervento precoce aiuterebbe a ridurre la vulnerabilità alle malattie psichiatriche in generale e non solo al disturbo bipolare, dato che la prole bipolare è ad alto rischio di sviluppare una vasta gamma di malattie psichiatriche. Come accennato prima, testare il potenziale protettivo di una varietà di interventi psicologici come le terapie cognitivo-comportamentali, la terapia incentrata sulla famiglia, i programmi di auto-aiuto, o il primo aiuto per la salute mentale, o composti come gli acidi grassi omega-3, N-acetilcisteina, o minociclina, potrebbe essere una linea di ricerca fattibile. Le modifiche dello stile di vita come la cessazione del fumo, l’incoraggiamento dell’attività fisica e una dieta sana sono indicate in tutto lo spettro psichiatrico e anche nei disturbi medici comunemente in comorbilità (156).

In generale, questa revisione sostiene l’idea dell’esistenza di uno stato a rischio nel disturbo bipolare, ponendo così le basi per un intervento precoce. Tuttavia, non possiamo negare che sono necessari ulteriori sforzi per avanzare sulla difficile strada della prevenzione primaria. Dato che i disturbi psichiatrici e quelli medici comunemente in comorbilità condividono determinanti di rischio e percorsi biologici operativi comuni, un quadro condiviso per la prevenzione e il controllo della malattia è garantito. Un approccio interdisciplinare e multitarget è essenziale per un’implementazione su larga scala in contesti reali (156). La necessità di nuovi studi prospettici con un campione più grande e criteri di reclutamento e strumenti di valutazione standardizzati è indiscutibile. Questi studi dovrebbero valutare la validità dei fattori predittivi proposti per determinare meglio quali individui sono a più alto rischio di conversione e quindi hanno maggiori probabilità di beneficiare di interventi precoci. Ulteriori studi sugli interventi psicologici e farmacologici precoci, da soli o in combinazione, sono ugualmente garantiti.

In conclusione, considerando che l’insorgenza del disturbo bipolare avviene di solito durante l’adolescenza – un periodo di sviluppo personale, sociale e professionale che è spesso troncato dalla malattia – l’introduzione di interventi precoci in psichiatria è imperativa. Quando l’American Journal of Psychiatry commemorerà il suo 200° anno di pubblicazione, speriamo di vedere che l’intervento precoce in psichiatria sia stato integrato nella pratica clinica comune.