Introduzione
La cobalamina (vitamina B12) è una vitamina solubile in acqua e contenente cobalto che gioca un ruolo importante nei processi biochimici indicati come trasferimenti di carbonio singolo. Durante queste reazioni, unità funzionali come i gruppi metilici (-CH3) sono trasferiti su o tra composti biologicamente importanti. La cobalamina è un cofattore per almeno tre enzimi che effettuano questi tipi di reazioni, agendo come un trasportatore transitorio del gruppo a carbonio singolo. Una tipica reazione catalizzata da un enzima dipendente dalla cobalamina, la metionina sintasi, è illustrata nella figura 1. La biochimica del singolo carbonio è un’area di grande interesse nella medicina umana, poiché le carenze nell’attività di questi enzimi possono essere associate all’iperomocisteinemia. A sua volta, l’iperomocisteinemia è un fattore di rischio riconosciuto per le malattie cardiovascolari. La carenza di cobalamina può anche essere associata a neuropatie demielinizzanti, demenza e anemia megaloblastica (anemia perniciosa) negli esseri umani.
Negli animali da compagnia, la maggior parte dell’attenzione alla cobalamina è stata rivolta al suo uso come marker diagnostico per le malattie gastrointestinali. Recenti prove da studi del Laboratorio Gastrointestinale hanno anche dimostrato che l’integrazione di cobalamina è importante per ottenere la migliore risposta alla terapia per la malattia gastrointestinale.
Carenza di cobalamina nelle malattie gastrointestinali
Negli animali con ridotto assorbimento di cobalamina, indipendentemente dalla causa, è ragionevole aspettarsi che un eventuale esaurimento delle scorte di cobalamina del corpo si verifichi e ne consegua una carenza di cobalamina. Poiché tutte le cellule del corpo richiedono cobalamina per il metabolismo del carbonio singolo, è stato ipotizzato che la carenza di cobalamina può effettivamente contribuire ai segni clinici e manifestazioni della malattia gastrointestinale in alcuni pazienti. Studi sulla cobalamina radiomarcata nei gatti hanno dimostrato che l’emivita di questo composto è significativamente ridotta nei gatti con malattie gastrointestinali.
Mentre la concentrazione sierica di cobalamina è usata diagnosticamente, le reazioni catalizzate dagli enzimi dipendenti dalla cobalamina avvengono nei mitocondri, rendendo difficile valutare lo stato di disponibilità della cobalamina nel paziente. La carenza di cobalamina a livello tissutale è associata a un aumento delle concentrazioni urinarie e sieriche di un acido organico chiamato acido metilmalonico, che è un prodotto alternativo di una via dipendente dalla cobalamina nei mitocondri. Usando questo composto come marker di carenza di cobalamina, siamo stati in grado di dimostrare che i gatti e i cani con una cobalamina sierica molto bassa hanno effettivamente una significativa carenza di cobalamina a livello tissutale (Figura 2). È interessante notare che nei gatti, non c’è stato alcun cambiamento nelle concentrazioni sieriche di omocisteina (vedi Figura 1). L’aumento dell’omocisteina è previsto in caso di carenza di cobalamina a causa della ridotta attività della metionina sintasi anche in caso di estrema carenza di cobalamina. Nei cani, prove preliminari suggeriscono che c’è un aumento della concentrazione di omocisteina nel siero con una ridotta concentrazione di cobalamina nel siero.
Terapia della cobalamina
Come descritto sopra, c’è una prova convincente che una significativa carenza di cobalamina a livello tissutale è presente in alcuni pazienti con malattie gastrointestinali. Il significato di questa scoperta per la gestione clinica di questi pazienti sta diventando più chiaro. Uno studio recente ha esaminato l’effetto dell’integrazione di cobalamina sui risultati del trattamento di pazienti felini con grave carenza di cobalamina e storie che suggeriscono una malattia gastrointestinale cronica.5 In questo studio, le concentrazioni sieriche di acido metilmalonico si sono normalizzate dopo l’integrazione parenterale di cobalamina, indicando che la carenza di cobalamina era la causa dell’elevato acido metilmalonico nel siero. C’è stato un aumento di peso complessivo in questi pazienti e una diminuzione della frequenza dei segni clinici come il vomito e la diarrea. Nel corso dello studio, non c’è stato alcun cambiamento nel regime terapeutico oltre all’introduzione dell’integrazione parenterale di cobalamina.
I cani con insufficienza pancreatica esocrina si presentano comunemente con concentrazioni di cobalamina nel siero subnormali. La terapia con estratti di enzimi pancreatici bovini non è sufficiente a ripristinare l’assorbimento della cobalamina nei cani con EPI, poiché il fattore intrinseco sembra essere specie-specifico. Il mancato assorbimento della cobalamina nei cani con EPI può essere dovuto a tutte e tre le potenziali cause di un basso livello di cobalamina nel siero. La secrezione pancreatica del fattore intrinseco è ridotta o assente, la disbiosi secondaria dell’intestino è comune, e la mucosa può essere compromessa dalla presenza di un numero eccessivo di batteri e di metaboliti tossici. I cani con insufficienza pancreatica esocrina dovrebbero essere considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una carenza di cobalamina. Poiché i segni clinici della carenza di cobalamina includono deperimento cronico o mancata crescita, malessere e segni gastrointestinali come la diarrea, la concentrazione di cobalamina nel siero dovrebbe essere misurata in qualsiasi cane con scarsa risposta alla terapia enzimatica sostitutiva per l’EPI.
<h3″>Dosing and Route
La cobalamina dovrebbe essere integrata ogni volta che la concentrazione di cobalamina nel siero è nel basso range normale (cioè, meno di circa 400 ng/L) sia nei cani che nei gatti. Più comunemente, la cianocobalamina viene scelta per l’integrazione, poiché è ampiamente disponibile e poco costosa. Sono disponibili pochissime informazioni basate sull’evidenza circa la via e la dose di integrazione di cobalamina nei cani e nei gatti. Studi recenti negli esseri umani, nei cani e nei gatti suggeriscono che l’integrazione orale è altrettanto efficace di quella parenterale.
Attualmente raccomandiamo l’integrazione di cobalamina per via orale o parenterale e il protocollo e la dose raccomandati per ciascuna via sono i seguenti.
Per l’integrazione orale di cobalamina:
Protocollo: somministrazione quotidiana per un totale di 12 settimane e nuovo controllo della concentrazione di cobalamina nel siero una settimana dopo la fine dell’integrazione.
Dose: 250 µg nei gatti e 250 – 1000 µg nei cani, a seconda delle dimensioni del paziente:
| Peso dei cani (lb) | Sotto i 20 lbs | 20-40 lbs | Sopra 40 lbs |
| Dose di cobalamina | 250 µg | 500 µg | 1000 µg |
Per integrazione parenterale di cobalamina:
Protocollo: iniezioni settimanali per 6 settimane, poi una dose un mese dopo, e ritesting un mese dopo l’ultima dose.
Per l’integrazione orale o parenterale, se il processo patologico sottostante si è risolto e le riserve corporee di cobalamina sono state ricostituite, la concentrazione di cobalamina nel siero dovrebbe essere sopranormale al momento della rivalutazione. Tuttavia, se la concentrazione di cobalamina nel siero è nella norma, il trattamento dovrebbe essere continuato almeno mensilmente (per l’integrazione parenterale) e il proprietario dovrebbe essere avvisato che i segni clinici potrebbero ripresentarsi in futuro. Infine, se la concentrazione di cobalamina nel siero al momento della rivalutazione è subnormale, sono necessari ulteriori esami per diagnosticare definitivamente il processo patologico sottostante e l’integrazione di cobalamina deve essere continuata settimanalmente o bisettimanalmente (per l’integrazione parenterale) o quotidianamente (per l’integrazione orale).
Dose: iniezione SC di 250 µg per iniezione nei gatti e, 250-1500 µg per iniezione nei cani, a seconda delle dimensioni del paziente:
Si deve sottolineare che in rari casi l’integrazione di cobalamina non riesce ad aumentare la concentrazione di cobalamina nel siero per ragioni che non sono attualmente comprese. In questi pazienti, un’altra formulazione di cobalamina, come l’idrossocobalamina (disponibile solo come formulazione iniettabile), potrebbe essere efficace.
La cobalamina può anche avere un effetto farmacologico come stimolante dell’appetito. I pazienti felini anoressici con carenza di cobalamina spesso ricominciano a mangiare una volta che vengono integrati e l’appetito diminuisce di nuovo quando la cobalamina non viene più somministrata settimanalmente, nonostante una normale concentrazione di cobalamina nel siero. In questi pazienti l’integrazione di cobalamina dovrebbe essere continuata con un programma di dosaggio settimanale o bisettimanale se somministrata per via parenterale e quotidianamente o a giorni alterni se somministrata per via orale.
Infine, è importante notare che poiché la cobalamina è una vitamina idrosolubile, la cobalamina in eccesso viene espulsa attraverso i reni e la malattia clinica dovuta a un’integrazione eccessiva non dovrebbe verificarsi e non è mai stata descritta in nessuna specie.
Raccomandazioni
Attualmente raccomandiamo che tutti i cani e gatti con storie croniche di malattie gastrointestinali si facciano misurare la concentrazione di cobalamina nel siero. Questo è particolarmente importante in ogni caso con una risposta sub-ottimale alla terapia precedentemente istituita. Poiché la cobalamina è poco costosa, solubile in acqua e qualsiasi eccesso è facilmente smaltito, l’integrazione di cobalamina dovrebbe certamente essere considerata per qualsiasi animale con una concentrazione sierica di cobalamina inferiore al range di riferimento del laboratorio.
Altre letture
- Simpson KW, Fyfe J, Cornetta A, Sachs A, Strauss-Ayali D, Lamb SV, Reimers TJ (2001), Subnormal concentrations of serum cobalamin (Vitamin B12) in cats with gastrointestinal disease, Journal of Veterinary Internal Medicine 15: 26-32
- Vaden SL, Wood PA, Ledley FD, Cornwell PE, Miller RT, Page R (1992), Cobalamin deficiency associated with methylmalonic acidemia in a cat, Journal of the American Veterinary Medical Association 200 No.8: 1101-1103
- Ruaux CG, Steiner JM, Williams DA. (2001), Metabolismo degli aminoacidi nei gatti con grave carenza di cobalamina. American Journal of Veterinary Research 62: 1852-1858
- Ruaux CG, Steiner JM, Williams DA. (2005), Risposte biochimiche e cliniche precoci alla supplementazione di cobalamina nei gatti con segni di malattia gastrointestinale e grave ipocobalaminemia. Journal of Veterinary Internal Medicine 19: 155-160
- Simpson KW, Morton DB, Batt RM (1989), Effect of exocrine pancreatic insufficiency on cobalamin absorption in dogs, American Journal of Veterinary Research 50: 1233-1236