I carbapenemi sono tutti uguali?

Edizione: Novembre 2008

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La crescente preoccupazione per gli organismi multi-farmaco resistenti è stata affrontata in precedenti colonne di Pharmacology Consult. Una revisione del più recente carbapenem, doripenem, è stata discussa nel luglio 2008.

Alcuni medici credono che un carbapenem è un carbapenem è un carbapenem. Sul mercato statunitense esistono quattro carbapenemi, ma sono tutti uguali? Da un punto di vista clinico e farmacologico, ogni farmaco ha la sua nicchia, rendendo difficile la scelta di un particolare carbapenem nella pratica clinica.

Imipenem/cilastatina (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) e doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) sono i quattro antibiotici beta lactam della classe dei carbapenemi. Imipenem/cilastatina è stato approvato per primo nel 1987, seguito da meropenem nel 1996, ertapenem nel 2001 e poi, più recentemente, doripenem nel 2007. Questi agenti sono noti per lo spettro estremamente ampio di attività, compresa la copertura di gram positivi, gram negativi e anaerobi.

I carbapenemi sono stati usati clinicamente per trattare molte infezioni. Nella pratica clinica, questi sono gli agenti da utilizzare quando gli organismi multi-farmaco resistenti sono una preoccupazione o un’infezione è considerata polimicrobica. Ma cosa distingue ogni agente: le proprietà farmacocinetiche (PK)/farmacodinamiche PD), i loro spettri di copertura, le indicazioni, i meccanismi di resistenza o gli effetti avversi?

Meccanismo d’azione

I carbapenemi mostrano un’attività batteriocida legandosi alle proteine leganti la penicillina (PBP), impedendo così il collegamento dei filamenti di peptidoglicano e l’ulteriore sintesi della parete cellulare batterica. Imipenem/cilastatina è suscettibile di degradazione da parte dell’enzima deidropeptidasi-1 (DHP-1) e quindi richiede la co-somministrazione con un inibitore DHP-1, la cilastatina. I carbapenemi successivi hanno una maggiore stabilità a DHP-1 e non richiedono un inibitore DHP-1. Meropenem e doripenem sono ritenuti gli agenti più potenti in vitro contro gli organismi gram negativi. Meropenem ha una nicchia nel suo spettro di copertura. Ha una copertura di Burkholderia cepacia. Questa maggiore attività in vitro è dovuta alle capacità di legame di ciascun agente.

In generale, i carbapenemi hanno la maggiore attività batteriocida quando si legano con le PBPs 1a, 1b e 2. Meropenem e ertapenem, per esempio, hanno la massima affinità con PBP2, seguita da PBP 1a e 1b. Ma questi due agenti hanno un’affinità unica per la PBP3. PBP3 è specie specifica per Pseudomonas aeruginosa. Le cefalosporine di terza generazione agiscono sulla PBP3. Il doripenem ha mostrato una forte affinità per la PBP3 così come per la PBP 2 (trovata su S. aureus) e la PBP 4 (trovata su E. coli). Imipenem/cilastatina si lega preferenzialmente a PBP2, seguito da 1a e 1b, e ha l’affinità più debole per PBP3. La nicchia nei meccanismi d’azione è osservata in vitro ma il vero impatto in vivo è difficile da interpretare.

Meccanismo di resistenza

La stabilità dei carbapenemi contro i patogeni gram-negativi, che sono resistenti ad altri beta-lattami, deriva dalla protezione contro le beta-lattamasi AmpC e le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs). Questi enzimi possono essere prodotti da una varietà di organismi gram negativi (cioè E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. e Serratia marcescens). Jones RN e Fritsche TR et al. hanno studiato l’attività in vitro di imipenem, meropenem e doripenem contro le ESBL.

Confrontando ceppi di E. coli o Klebsiella che producono ESBL e ceppi wild-type, non hanno trovato alcun aumento o un raddoppio di una diluizione della MIC90. La MIC90 dell’ertapenem è aumentata di due o tre diluizioni doppie per gli isolati produttori di ESBL e di quattro diluizioni doppie per gli isolati di beta-lattamasi AmpC. Secondo i breakpoint del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), l’ertapenem ha ancora mantenuto la suscettibilità a questi organismi. Ge Y et al. hanno condotto uno studio simile osservando ceppi di Enterobacter spp. e Serratia marcescens produttori di AmpC beta-lattamasi. Risultati simili sono stati trovati per imipenem/cilastatina, meropenem e doripenem come lo studio precedente. Questi dati in vitro suggeriscono che l’ertapenem è meno stabile degli altri carbapenemi agli enzimi beta-lattamasi e può conferire resistenza più rapidamente in vivo.

P. aeruginosa è diventata resistente a molti degli antibiotici beta-lattamici. Rimane abbastanza sensibile ai carbapenemi, escluso l’ertapenem. L’ertapenem manca di attività pseudomonale ed è una nicchia di questo agente. P. aeruginosa è associata all’aumento delle MIC di imipenem, meropenem e doripenem, ma ha bisogno di una beta-lattamasi AmpC per diventare resistente. I meccanismi per l’aumento delle MIC sono associati alla perdita della porina Opr D, combinata con l’attività della beta-lattamasi cromosomica (Amp C); inoltre, la sovraespressione delle pompe di efflusso multi-farmaco è considerata conferire la resistenza a meropenem e doripenem. Si pensa che il meropenem e il doripenem mantengano una maggiore attività antipseudomonale rispetto all’imipenem/cilastatina a causa dei molteplici meccanismi di resistenza necessari per causare la resistenza a P. aeruginosa. Un’altra considerazione riguarda gli enzimi denominati carbapenemasi, che idrolizzano tutte le penicilline e le cefalosporine, ma possono anche portare a una rapida idrolisi dei carbapenemi.

Anche se lo spettro di attività dei carbapenemi è ampio, alcuni organismi gram positivi mostrano una resistenza intrinseca. S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) e Enterococcus faecium hanno una resistenza intrinseca ai carbapenemi. Tutti i carbapenemi hanno una scarsa affinità di legame per PBP 2a (presente su MRSA) e PBP 5 (presente su E. faecium). Imipenem/cilastatina e doripenem hanno un’attività più potente contro i batteri aerobi gram positivi. Imipenem/cilastatina dimostra anche MIC più basse per E. faecalis rispetto agli altri carbapenemi.

Nella pratica clinica, è importante considerare i meccanismi d’azione in vitro e il meccanismo di resistenza di ciascun agente. Se si tratta un P. aeurginosa, che ha dimostrato una certa resistenza ad altri antibiotici beta-lattamici, è fondamentale monitorare gli isolati per MIC creeps ed essere consapevoli che alcuni isolati possono montare la resistenza ai carbapenemi. Patogeni come Stenotrophomonas maltophilia e Aeromonas spp. possono anche produrre ceppi resistenti ai carbapenemi (cioè a causa della produzione di metallo-beta-lattamasi). Quando si trattano le infezioni polimicrobiche, è essenziale ricordare la resistenza intrinseca di MRSA ed E. faecium ai carbapenemi e scegliere altri antibiotici gram positivi di prima linea per questi organismi.

Agenti parenterali

Tutti i carbapenemi sono formulati come agenti parenterali. Imipenem/cilastatina e meropenem sono somministrati come una dose di 500 mg o 1 gm per via endovenosa ogni sei-otto ore e ciascuno raggiunge una Cmax (mg/L) e una AUC (mg- h/L) abbastanza simili. L’ertapenem è unico nel fatto che viene somministrato una volta al giorno come dose da 1 gm. L’ertapenem raggiunge la più alta Cmax (mg/L) dei carbapenemi a 154,9 mg/L. Doripenem è approvato per una dose di 500 mg IV ogni sei-otto ore e raggiunge parametri PK simili a quelli di imipenem/cilastatina e meropenem.

Il legame proteico rappresenta le principali differenze PK tra ogni farmaco. Ertapenem è ampiamente legato alle proteine al 92% al 95%, seguito da imipenem/cilastatina al 20%, doripenem 8,1% e meropenem 2% legato alle proteine del plasma (PPB).

Anche questo è una nicchia per l’ertapenem e lo rende favorevole per il dosaggio giornaliero. Ognuno di questi agenti è ampiamente eliminato per via renale. Gli aggiustamenti della dose sono necessari nella compromissione renale.

Effetti avversi

I carbapenemi hanno profili di effetti avversi complessivamente sicuri. Gli effetti avversi più comunemente riportati includono irritazione locale al sito di iniezione, diarrea, rash, nausea, vomito e prurito.

Ci sono controversie cliniche intorno all’effetto avverso notato di convulsioni nella classe. In una sorveglianza post-marketing, l’incidenza delle crisi di imipenem/cilastatina era dell’1,5% al 2%. I pazienti che hanno sviluppato questo effetto avverso avevano una funzione renale alterata, una malattia o un’infezione del SNC nota, una storia di crisi o di ictus, nonché la somministrazione di 1 gm IV ogni sei ore. Questo effetto avverso è stato rivalutato e una complessa strategia di dosaggio è stata inclusa nel foglietto illustrativo di imipenem/cilastatina.

I medici devono valutare il tipo o la gravità dell’infezione del paziente e determinare se l’organismo è completamente o moderatamente suscettibile per determinare la dose giornaliera totale del paziente. Il passo successivo è quello di valutare il peso corporeo del paziente e la clearance della creatinina per determinare la dose appropriata e la frequenza di somministrazione. L’aggiustamento renale per meropenem, ertapenem e doripenem è semplice. L’incidenza di convulsioni riportata è elencata come inferiore all’1% per ogni carbapenem.

I carbapenemi sono tutti uguali? Chiaramente, ogni agente ha le sue caratteristiche distinte. La classe dei carbapenemi fornisce la copertura a più ampio spettro di tutti gli antinfettivi commercializzati. Gli agenti sono batteriocidi e hanno stabilità contro varie beta-lattamasi, in particolare le AmpC e le EBSL.

Queste caratteristiche estese in vitro e in vivo fanno sì che questi agenti siano utilizzati come farmaci per i pazienti moderatamente o gravemente malati o quando si sospetta un’infezione polimicrobica. Conoscere la nicchia di ogni agente permette ai medici di scegliere l’agente migliore per soddisfare le esigenze dei loro pazienti. È importante per i medici capire la capacità degli agenti di trattare le malattie infettive, ma è anche fondamentale ricordare di conservare questi agenti. La ricerca sugli agenti gram negativi è minima; quindi, riservare questa classe per l’utilità conosciuta sarà cruciale per trattare gli organismi multi-farmaco resistenti attualmente e in futuro.

Per ulteriori informazioni:

• Kimberly Boeser, PharmD, è il farmacologo clinico delle malattie infettive presso l’Università del Minnesota Medical Center, Fairview a Minneapolis, dove coordina il programma di stewardship antimicrobica.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Attività comparativa del doripenem e di altri tre carbapenemi testati contro bacilli gram negativi con vari meccanismi di resistenza alle beta-lattamasi. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. Attività antimicrobica in vitro di doripenem, un nuovo carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Farmaci. 2007;67(7):1027-1052.