Alexander fece il suo debutto a Philadelphia durante la pre-season 1911 City Series, lanciando cinque inning di no-hit, no-run baseball contro gli Athletics. Fece il suo debutto ufficiale nella Major League il 15 aprile. Quell’anno fu affiancato ai Phillies dal catcher Bill Killefer, che divenne il compagno di batteria preferito di Alexander, catturando 250 delle sue partite.
Nel suo anno da rookie, Alexander guidò la lega con 28 vittorie (un moderno record da rookie), 31 partite complete, 367 inning lanciati e sette shutout, finendo secondo in strikeout e quarto in ERA. Dal 1912 al 1921, Alexander ha guidato la lega in ERA quattro volte (1915-16, 1919 e 1920), vince cinque volte (1914-17, 1920), inning sei volte (1912, 1914-17, 1920), strikeout sei volte (1912, 1914-1917, 1920), giochi completi cinque volte (1914-1917, 1920) e shutout cinque volte (1915, 1916, 1917, 1919, 1921). Ha vinto la National League pitching Triple Crown nel 1915, 1916 e 1920, ed è talvolta accreditato con un quarto nel 1917. Nel 1915, fu determinante nel condurre i Phillies al loro primo pennant, lanciando un record di cinque one-hitters e vincendo la sua unica Major League triple crown. Lungo la strada, Alexander cominciò ad avere problemi con l’alcol, una lotta che lo avrebbe afflitto il resto della sua vita. Nel 1915, vinse la sua prima partita delle World Series (la partita di apertura di quella serie), per i Phillies. Sarebbero passati 65 anni prima che i Phillies vincessero un’altra partita delle World Series.
Dopo la stagione 1917, i Phillies scambiarono Alexander e il catcher Bill Killefer ai Cubs per il catcher Pickles Dillhoefer, il lanciatore Mike Prendergast e 60.000 dollari. Il proprietario dei Phillies, William Baker, ammise in seguito: “Avevo bisogno di soldi”.
Alexander fu arruolato, e un mese prima di partire, sposò Amy Marie Arrants il 31 maggio in una cerimonia in tribunale a Manhattan, Kansas (la coppia divorziò nel 1929, si risposò nel 1931, e divorziò nuovamente nel 1941).
Alexander trascorse la maggior parte della stagione 1918 in Francia come sergente del 342° Artiglieria da campo. Mentre prestava servizio in Francia, fu esposto al gas mostarda tedesco e una granata esplose vicino a lui, causando una parziale perdita dell’udito e scatenando l’insorgenza dell’epilessia. Dopo il suo ritorno dalla guerra, Alexander soffrì di shock da granata e fu afflitto da attacchi epilettici, che non fecero altro che esacerbare il suo problema di alcolismo. Anche se la gente spesso interpretava erroneamente i suoi problemi legati alle convulsioni come ubriachezza, Alexander colpì la bottiglia particolarmente duramente come risultato delle lesioni fisiche ed emotive inflitte dalla guerra, che lo afflissero per il resto della sua vita.
Nonostante tutto questo, Alexander diede a Chicago diversi anni di successo e vinse un’altra tripla corona di lancio nel 1920. Stanchi della sua crescente ubriachezza e insubordinazione che spesso era direttamente collegata alla sua epilessia, i Cubs lo vendettero ai Cardinals a metà della stagione 1926 per il prezzo di rinuncia. Il manager dei Cubs, Joe McCarthy, disse presumibilmente che anche con Alexander, i Cubs erano finiti ultimi la stagione precedente, “…e se finissero di nuovo ultimi, preferirei che fosse senza di lui.”
I Cardinals vinsero il pennant della National League quell’anno e incontrarono i New York Yankees nelle World Series, dove Alexander lanciò vittorie complete nei giochi 2 e 6. Secondo il compagno di squadra Bob O’Farrell in The Glory of Their Times, dopo la vittoria in gara sei, Alexander si ubriacò quella notte e stava ancora sentendo gli effetti quando fu mandato a lanciare il giorno dopo in gara 7. Alexander entrò in gioco nel settimo inning dopo che il partente Jesse Haines sviluppò una vescica, con i Cardinals avanti 3-2, le basi cariche e due fuori. Affrontando lo slugger Yankee Tony Lazzeri, Alexander lo colpì e poi tenne gli Yankees senza punteggio per altri due inning per preservare la vittoria e dare a St. Louis il campionato. L’ultimo out della settima partita fu fatto quando Babe Ruth tentò di rubare la seconda base.
Ha avuto un’ultima stagione da 20 vittorie per i Cardinals nel 1927, ma il suo continuo bere lo ha finalmente fatto fuori. Lasciò la Major League Baseball dopo un breve ritorno ai Phillies nel 1930.
I 90 shutout di Alexander sono un record della National League e le sue 373 vittorie sono alla pari con Christy Mathewson per il primo posto nel libro dei record della National League. È anche al terzo posto di tutti i tempi in vittorie, decimo in inning lanciati (5190), secondo in shutout e ottavo in colpi concessi (4868). Al momento della vittoria finale di Alexander nell’agosto 1929, i media riportarono che aveva battuto il record di vittorie in carriera di Mathewson di 372. Negli anni ’40, si scoprì che Mathewson si era qualificato per un’ulteriore vittoria (21 maggio 1912) e il suo totale fu ufficialmente portato a 373 e in parità con Alexander. Alexander ha registrato una percentuale di vittorie nella vita di .642, rispetto alle .665 di Mathewson. Alexander ha il maggior numero di vittorie in carriera di qualsiasi lanciatore che non ha mai lanciato un no-hitter.
Alexander era un buon lanciatore di campo per la sua epoca, commettendo solo 25 errori in 1.633 occasioni totali per una carriera .985 fielding percentage. Come battitore, ha accumulato 378 colpi in 1.810 at-bat per una media battuta di .209 con 11 fuoricampo, 163 corse battute, 154 corse e 77 basi su ball in 20 anni di carriera.
Alexander fu un buon lanciatore per la sua epoca.