Introduzione
La colite ulcerosa (UC) è una sottocategoria della malattia infiammatoria intestinale (IBD) che causa sanguinamento rettale, diarrea, dolore addominale, tenesmo e febbre.1,2 Colpisce più comunemente le persone tra i 15 e i 30 anni di età, ma può verificarsi in qualsiasi fascia di età e in entrambi i sessi.3 L’eziologia e la fisiopatologia della UC non sono ancora chiare e dipendono da una serie di fattori quali fattori ambientali, genetici, specie reattive dell’ossigeno e infezioni gastrointestinali.4
Le formulazioni di mesalazina (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) sono il farmaco di scelta per l’induzione e il mantenimento della remissione nella colite ulcerosa.5 L’attuale trattamento della UC con formulazioni a rilascio ritardato di mesalazina comprende polimeri sensibili al pH che si dissolvono a un pH specifico.6 Asacol è una formulazione di mesalazina senza solfati a rilascio ritardato che consiste in un nucleo di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) all’interno di un rivestimento di resina acrilica (Eudragit-S). La dissoluzione del rivestimento avviene a pH 7 o superiore, generalmente nell’intestino tenue distale e nel colon.7
Il pH intra-colonico nei pazienti con UC attiva può essere diminuito a valori di pH acidi, il che solleva la possibilità di una dissoluzione incompleta delle compresse a rilascio dipendente dal pH e riduce la loro efficacia.2,8 Il basso assorbimento e la resistenza alla mesalamina nei pazienti UC sono associati a un aumento di cinque volte del rischio di cancro colorettale e a una minore qualità di vita.4,9 Quindi, è necessario cercare co-terapie efficaci per aumentare il rilascio di 5-ASA nei pazienti con UC che espellono le compresse di Asacol intatte nelle feci.
E’ stato recentemente riportato che una combinazione di mesalamina e omeprazolo come inibitore della pompa protonica (PPI) accelera la guarigione della mucosa nei pazienti UC.10 Anche il pantoprazolo appartiene alla famiglia degli inibitori della pompa protonica che inibiscono l’attività dell’enzima H + – K + – ATP per bloccare la secrezione di acido gastrico e aumentare significativamente il pH dell’acido gastrico. È approvato dalla FDA come farmaco da prescrizione ed è ampiamente utilizzato per il trattamento del reflusso gastroesofageo e della malattia dell’ulcera peptica.11
In considerazione di quanto sopra, l’obiettivo principale del nostro studio pilota, che è stato fatto per la prima volta, è stato quello di valutare la possibile efficacia del pantoprazolo combinato con Asacol per la gestione dei sintomi nei pazienti con UC che espellono compresse intatte di Asacol nelle feci.
Materiali e metodi
Questo studio di sperimentazione clinica è stato condotto in pazienti con UC lieve-moderata riferiti all’Imam Reza Hospital (un centro di riferimento affiliato alla Kermanshah University of Medical Sciences), Kermanshah, ovest dell’Iran da marzo 2017 a dicembre 2017. I criteri di inclusione erano una diagnosi definitiva di UC da lieve a moderata e un punteggio Mayo di 4-10 all’arruolamento, presenza di compresse di Asacol intatte nelle feci ed età 18-60 anni. I criteri di esclusione erano l’uso di farmaci per la pressione sanguigna, malattie sistemiche sottostanti, gravidanza, reazioni avverse ad Asacol e pazienti con UC grave (punteggio Mayo >10). Tutti i partecipanti hanno dato il consenso scritto prima dello studio e il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico dell’Università di Scienze Mediche di Kermanshah (IRCT2017012227761N3).
Sulla base dello studio precedente che PH elevato di 1 a 7 potrebbe migliorare il rilascio di 5-ASA dalle compresse Asacol dal 70% al 100%,12 con un livello di confidenza del 95%, e al potere 90%, la dimensione minima del campione richiesto era 25 soggetti, che è stato aumentato a 30 per consentire dropout.
I partecipanti allo studio sono stati diagnosticati con colite ulcerosa basata su criteri clinici, istologici, radiologici e colonscopici. I pazienti avevano una storia di passaggio di compresse di Asacol intatte nelle loro feci. I partecipanti hanno ricevuto un ciclo di 2 settimane di Asacol orale (0,4-0,8 g/d) tre volte al giorno più pantoprazolo 40 g/d una volta al giorno. Le caratteristiche demografiche dei pazienti sono state raccolte tramite interviste. Inoltre, l’indice di massa corporea (BMI) è stato calcolato dividendo il peso corporeo (in chilogrammi) per il quadrato dell’altezza (in metri). A tutti i pazienti è stato chiesto di registrare la frequenza delle feci, il sangue visibile e le compresse di Asacol intatte nelle feci.
L’analisi statistica è stata eseguita con il software SPSS v.16. Per le variabili continue, sono state calcolate la media e la deviazione standard. Le variabili categoriche sono state espresse come frequenze e percentuali. Per confrontare le variabili continue nei pazienti prima e dopo il trattamento con pantoprazolo, è stato utilizzato il test di Wilcoxon e i confronti tra variabili categoriche sono stati eseguiti utilizzando il test di McNemar. Un valore P < 0,005 è stato considerato statisticamente significativo.
Risultati
Di 30 pazienti, 11 (36,7%) erano maschi e 19 (63,3%) erano femmine. I partecipanti avevano dai 18 ai 59 anni con un’età media di 40,9±11,04 anni. L’IMC dei pazienti variava da 19,48 a 29,34 (media ± sd; 25,46 ± 2,55). Mentre un BMI nel range di 18,5-24,9 e oltre 25 è considerato sano e obeso o sovrappeso, rispettivamente. C’era una differenza significativa nella frequenza delle feci prima e dopo il trattamento con pantoprazolo (media ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). La co-somministrazione di pantoprazolo ha ridotto significativamente il sangue visibile nelle feci (100%; P<0,001). C’era una differenza significativa nella frequenza delle feci (numero di feci giornaliere) prima e dopo il trattamento con pantoprazolo (media ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). La somministrazione di pantoprazolo ha anche ridotto statisticamente il sangue visibile nelle feci (100%; P<0,001). C’era una differenza significativa nella frequenza delle feci prima e dopo il trattamento con pantoprazolo nei pazienti UC con un BMI normale e nei soggetti obesi o sovrappeso, media ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 e 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5, rispettivamente. Nessuno dei pazienti ha riportato la presenza di compresse di Asacol intatte nelle feci dopo il trattamento con pantoprazolo. Le caratteristiche demografiche e cliniche di 30 pazienti con UC prima e dopo il trattamento con pantoprazolo sono riassunte nella tabella 1.
 |
Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche di 30 pazienti con UC dopo il trattamento con pantoprazolo |
Discussione
Più di 1,5 milioni e 2 milioni di persone soffrono di UC nel Nord America e in Europa, rispettivamente. Circa 4,98-7,71 nuovi casi di UC su 100.000 abitanti sono stati rilevati in Iran dal 1990 al 2016.13-15 Nel nostro studio, per quanto riguarda le caratteristiche cliniche dei pazienti, la somministrazione di pantoprazolo era legata al miglioramento del sanguinamento rettale, della frequenza delle feci e del benessere generale. Questi risultati sono a favore degli ipotizzati effetti protettivi di Asacol in combinazione con pantoprazolo, sui sintomi nei pazienti UC. Studi in vivo hanno dimostrato che il PPI ha attività antinfiammatorie, antiossidative, antimutagene e un ruolo di prevenzione del cancro contro la carcinogenesi indotta dalla colite.16,17 Tuttavia, l’efficacia terapeutica del pantoprazolo potrebbe non essere dovuta esclusivamente alle sue proprietà antinfiammatorie.
Le formulazioni di mesalazina sono il farmaco di scelta per il trattamento della UC. Vengono rilasciate a pH alcalino per rilasciare l’acido 5-aminosalicilico al colon.18 I vantaggi dei sistemi di rilascio di farmaci mirati al colon sono il loro pH quasi normale e il tempo di transito più lungo.19 Tuttavia, mentre il pH nel lume del colon varia da 6,8 a 7,2 (dal colon prossimale a quello distale), questo può variare significativamente nei pazienti attivi con UC, da pH 5,5 a 2,3.20 Raimundo et al hanno riportato riduzioni del pH luminale del colon a meno di 4,7 nei pazienti UC.21 In un altro studio recente, Fallingborg et al hanno riportato un pH colonico più basso (compreso tra 2,3 e 3,4) in tre dei sei pazienti con colite ulcerosa attiva.22
In uno studio di Abinusawa et al, mentre nessun 5-ASA è stato rilasciato dalle formulazioni di Asacol a pH 6.0, il rilascio completo di 5-ASA dalle formulazioni Asacol MR e Asacol HD è stato osservato a pH 6.8 dopo 4 e 2 ore, rispettivamente.23 Pertanto, i cambiamenti di pH possono influenzare il rilascio di composti dai rivestimenti a rilascio dipendente dal pH, il che può portare al passaggio di Asacol intatto nelle feci. L’acidificazione del colon nella UC è in parte dovuta alla ridotta secrezione di bicarbonato da parte della mucosa, all’aumento della produzione di lattato da parte della mucosa e dei batteri, all’assorbimento compromesso e al metabolismo degli acidi grassi a catena corta.8 Pertanto, a causa della diminuzione del pH luminale del colon nei pazienti con UC, è necessario cercare co-terapie efficaci per aumentare il rilascio di 5-ASA nei pazienti che espellono le compresse di Asacol intatte nelle feci.
Pantoprazolo, come altri inibitori della pompa protonica, è il più potente soppressore dell’acido gastrico grazie alla sua capacità di inibire la pompa protonica H+-K+- ATPase.11 Pertanto, un importante meccanismo del pantoprazolo nel trattamento della UC è probabilmente legato alla soppressione dell’acido che porta a un significativo aumento del pH gastrico e al rilascio di 5-ASA da formulazioni dipendenti dal pH nell’ambiente alcalino dello stomaco.
Un recente studio clinico ha scoperto che la co-somministrazione di mesalazina e omeprazolo nel trattamento della colite ulcerosa non solo ha aumentato significativamente l’effetto terapeutico rispetto al gruppo di controllo ma ha anche diminuito il tempo di scomparsa dei sintomi della colite e ridotto la recidiva dopo il trattamento.10 I ricercatori hanno suggerito che il possibile meccanismo dell’omeprazolo nel trattamento della UC può essere legato alle proprietà fisico-chimiche dell’omeprazolo, che è simile al metronidazolo. Tuttavia, Wiltink et al hanno studiato l’effetto della famotidina come H2-antagonista sull’assorbimento di diverse formulazioni di mesalamina (Asacol, Salofalk e Pentasa) sulla base del dosaggio dell’acetilmesalazina nelle urine e alla fine gli autori hanno inaspettatamente osservato un minore assorbimento di Asacol in combinazione con la famotidina.24
Tuttavia, il pantoprazolo può essere più efficace dell’omeprazolo nei pazienti con UC, a causa della sua maggiore biodisponibilità e della sua maggiore emivita di eliminazione plasmatica (ore).25 Gli studi farmacodinamici dell’omeprazolo hanno mostrato una tendenza crescente alla reattività con alcuni farmaci. Pertanto, l’uso del pantoprazolo, un PPI con un basso potenziale di inibizione del CYP2C19, può essere considerato un’opzione di trattamento più sicura.26 Inoltre, alcuni studi hanno riportato l’attività antimicrobica dei PPI contro diverse specie di patogeni clinici come Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii attraverso l’accelerazione della riparazione della mucosa.27,28
A nostra conoscenza, questo è il primo studio sull’uso del pantoprazolo un inibitore della pompa protonica, per il trattamento della UC. Nonostante i suoi punti di forza, il nostro studio aveva dei limiti. Il numero di pazienti UC era troppo piccolo e non c’era un gruppo di controllo. Inoltre, la durata del follow-up non era abbastanza lunga per valutare gli effetti a lungo termine e le complicazioni. Inoltre, sono necessari studi più ampi che considerino più parametri per chiarire l’efficacia del pantoprazolo nei pazienti con UC. I presenti risultati suggeriscono che il pantoprazolo in combinazione con Asacol può essere una nuova strategia terapeutica che potrebbe prevenire la progressione della UC nei pazienti che espellono le compresse intatte di Asacol nelle feci.