La tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica (VT) è un disturbo della conduzione cardiaca per cui i cambiamenti nella regolazione intracellulare del calcio aumentano la suscettibilità alle aritmie ventricolari con un conseguente rischio di morte improvvisa nonostante un cuore strutturalmente normale. Gli individui affetti di solito sperimentano una sincope indotta dall’esercizio fisico e l’aritmia è caratteristicamente un VT bidirezionale.1
L’elettrocardiogramma di superficie di solito non mostra anomalie e la diagnosi è complessa e basata sul monitoraggio elettrocardiografico di 24 ore e sul test da sforzo. Anche i test con epinefrina o isoproterenolo sono utili. Anche così, alcuni casi rimangono non diagnosticati nonostante una manifestazione clinica sotto forma di grave fibrillazione ventricolare (VF), inizialmente classificata come idiopatica.2,3 Recentemente, sono diventati disponibili test genetici. Le mutazioni sono state identificate in fino a 5 geni: il gene del recettore della rianodina (RyR2), che è l’anomalia genetica più comune, calsequestrina cardiaca (CASQ2) gene,1 geni che codificano le proteine di giunzione stretta, calmodulina gene e KCNJ2.
Lo scopo del presente studio è stato quello di indagare le caratteristiche cliniche e l’utilità di diversi test diagnostici in una serie di 9 pazienti con VT polimorfica catecolaminergica.
I motivi per studiare questi 9 pazienti (età media, 16 anni; 55,5% donne) erano sincope in 7, rianimazione dopo VF in 1, ed elettrocardiogramma patologico con extrasistoli ventricolari multiple in 1. VF è stato riportato come parte del corso clinico in 3 pazienti (33,3%), tutti prima di iniziare il trattamento con beta-bloccanti e dopo sincope. Dopo l’inizio della terapia, non sono stati riportati ulteriori eventi aritmici, tranne che nel paziente 2, che ha avuto uno shock appropriato nell’unico giorno in cui non ha assunto beta-bloccanti (Figura).
Paziente 2. A: Elettrocardiogramma basale del paziente. B: Elettrocardiogramma dopo infusione endovenosa di adrenalina. C: Episodio di fibrillazione ventricolare con insorgenza dopo una serie di tachicardie ventricolari bidirezionali registrate dal cardioverter-defibrillatore impiantabile dopo interruzione temporanea (di 1 giorno) del trattamento con beta-bloccanti.
Nessun reperto patologico è stato riportato nell’elettrocardiogramma nel 55,5% dei pazienti (Tabella). L’intervallo QTc medio era 385 (SD, 26) ms (range, 347-425ms) e la tensione media dell’onda U era 0,14 (SD, 0,12) mV.
Caratteristiche cliniche e genetiche dei 9 pazienti inclusi nella serie
| Pazienti | Sesso | Età alla diagnosi | Sintomo presente | ECG | Ritardo nella diagnosi, mesi | Test da sforzo | Holter | Test dell’epinefrina | Studio genetico | Test diagnostico definitivo | Trattamento |
| 1 | F | 37 | Sincope | Prolungata PR | 0 | + | NSVT | NP | Negativo | Test da sforzo | BB |
| 2 | M | 14 | Sincope | U wave | 30 | – | NSVT | + | Ryanodine | Epinefrina | BB+ICD |
| 3 | M | 16 | Sincope | U wave | 14 | – | VF | – | Ryanodine | Genetico | BB+ICD |
| 4 | F | 19 | Sincope | Normale | 2 | + | VE | NP | Ryanodine | Test da sforzo | BB |
| 5 | F | 16 | Sincope | Normale | 1 | + | VE | NP | Negativo | Test da sforzo | BB |
| 6 | M | 5 | Sincope | Normale | 0 | NP | PVT | NP | Calcare | Holter | BB |
| 7 | M | 1 | Sincope | Normale | 0 | NP | PVT | NP | Calsequestrina | Holter | BB |
| 8 | F | 28 | SD/CRA | Normale | 156 | – | NP | – | Ryanodine | Genetico | BB+ICD |
| 9 | F | 8 | ECG anormale | VE | 6 | + | NP | NP | Negativo | Test da sforzo | BB |
BB, beta-bloccanti; CRA, arresto cardiorespiratorio; ECG, elettrocardiogramma; F, femmina; ICD, dispositivo cardioverter impiantabile; LV, ventricolo sinistro; LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra; M, maschio; NSVT, tachicardia ventricolare non sostenuta; PVT, tachicardia ventricolare polimorfa; SD, morte improvvisa; VE, extrasistoli ventricolari; VF, fibrillazione ventricolare.
Il test complementare che ha completato la diagnosi è stato test da sforzo nel 44,4%, monitoraggio Holter 24 ore nel 22%, test di epinefrina nel 11,1%, e test genetico (tra cui RyR2 e CSQ2) nel 40%. Anche se i sintomi sono stati innescati da un notevole stress fisico o psicologico in tutti i pazienti, alcuni pazienti non hanno avuto valori patologici nel test da sforzo o nel test dell’epinefrina (tabella). È interessante notare che il test da sforzo è stato inconcludente per la diagnosi in 3 dei 7 pazienti (42,8%). Questi pazienti hanno richiesto l’epinefrina o i test genetici (tabella). Nei pazienti 6 e 7, il test da sforzo non è stato eseguito perché il VT bidirezionale era stato rilevato nel monitoraggio Holter delle 24 ore. In tutti e 7 i test da sforzo eseguiti, i pazienti hanno raggiunto frequenze cardiache submassimali per la loro età. Pertanto, il tasso diagnostico cumulativo per ogni fase diagnostica è stato di 6 casi su 9 per la prima fase del test da sforzo o del monitoraggio Holter delle 24 ore, 1 su 3 per il secondo studio del test con epinefrina e 2 su 2 per il test genetico, eseguito per ultimo dopo risultati negativi in tutti i test precedenti. La sensibilità complessiva del test genetico (prevalenza delle mutazioni RyR2 e CSQ2) è stata di 6 su 9 (66,6%), cioè simile agli studi precedenti.
Il tempo per la diagnosi definitiva dopo la comparsa dei sintomi è un parametro importante. Nella nostra serie, il ritardo medio nella diagnosi è stato di 23,2 mesi (mediana, 2 mesi; range 0-156 mesi). Durante il tempo in cui la diagnosi è stata ritardata, si sono verificati eventi clinici in 3 pazienti. Alcuni di questi eventi come VF (1 evento) o sincope (2 eventi) erano gravi.
È opportuno notare, come proposto da Kraha et al nei loro studi di VF idiopatica2, che un ampio workup diagnostico è stato richiesto nel nostro studio volto a rilevare disturbi di conduzione subclinici. Questo workup diagnostico includeva test genetici. A questo proposito, i pazienti 2 e 3 erano di particolare interesse.
Il paziente 2 ha frequentato la clinica come un ragazzo di 11 anni con sincope indotta da esercizio fisico. I risultati di tutti i test convenzionali erano normali, quindi è stato utilizzato un dispositivo Holter impiantabile ed è stato rilevato un VT polimorfo. Anni dopo, sull’applicazione di un protocollo diagnostico per i pazienti con VF idiopatica, che comprendeva test farmacologici e genetici,2 il test dell’epinefrina3 ha rilevato VT bidirezionale coerente con VT polimorfo catecolaminergico (Figura).
Il paziente 3 è un ragazzo di 16 anni che ha avuto una sincope mentre nuotava in una piscina. I test complementari erano negativi (Tabella). Entro un anno, ha avuto un episodio di VF. Il test dell’epinefrina era negativo ma il test genetico era positivo per il gene RyR2, con una mutazione eterozigote missenso K337N/g398923A>C. La stessa mutazione è stata rilevata anche nel padre e nella sorella.
Come si riflette nella nostra serie di pazienti, la TV polimorfica catecolaminergica è una sfida diagnostica, anche se la diagnosi precoce è necessaria a causa dell’alto rischio di morte improvvisa nei pazienti non trattati e la buona risposta ai beta-bloccanti.1 Il denominatore comune nei nostri pazienti era l’innesco di sincopi o aritmie ventricolari da esercizio o stress psicologico. Questa condizione dovrebbe essere considerata anche quando i test convenzionali danno risultati negativi. L’esecuzione di test genetici può essere molto utile in questi pazienti e aiutare a stabilire la diagnosi, garantendo così la selezione del trattamento appropriato, che, a volte, è guidato dalla mutazione effettiva rilevata.2,4
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