Desogestrel

PharmacodynamicsEdit

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), la forma attiva di desogestrel.

Desogestrel è un prodrug di etonogestrel (3-ketodesogestrel), e, attraverso questo metabolita attivo, ha attività progestinica, effetti antigonadotropici, molto debole attività androgenica, molto debole attività glucocorticoide, e nessun’altra attività ormonale.

Attività progestinicaModifica

Desogestrel è un progestinico, o un agonista del recettore del progesterone (PR). Si tratta di un prodrug inattivo di etonogestrel con essenzialmente nessuna affinità per il PR stesso (circa l’1% di quello di promegestone). Quindi, l’etonogestrel è esclusivamente responsabile degli effetti del desogestrel. Etonogestrel ha circa il 150% dell’affinità del promegestone e il 300% dell’affinità del progesterone per il PR. Il desogestrel (attraverso l’etonogestrel) è un progestinico molto potente e inibisce l’ovulazione a dosi molto basse, nel range dei microgrammi bassi. Il dosaggio minimo efficace per l’inibizione dell’ovulazione è di 60 μg/giorno di desogestrel (da solo, non in combinazione con un estrogeno). Tuttavia, alcuni studi in combinazione con estradiolo orale hanno suggerito che dosi più elevate possono essere necessarie. Desogestrel e etonogestrel sono tra i progestinici più potenti disponibili, insieme a gestodene e levonorgestrel (che hanno efficaci ovulazione-inibizione dosaggi 40 μg / giorno e 60 μg / giorno, rispettivamente). Desogestrel orale è clinicamente dell’ordine di 5.000 volte più potente di progesterone micronizzato orale (che ha un efficace ovulazione inibendo il dosaggio di più di 300 mg al giorno) negli esseri umani.

A causa della sua attività progestinica, desogestrel ha potenti effetti antiestrogenici funzionali in alcuni tessuti. Antagonizza in modo dose-dipendente gli effetti dell’etinilestradiolo sull’epitelio vaginale, sul muco cervicale e sull’endometrio, con marcati effetti progestinici che si verificano ad un dosaggio di 60 μg/giorno. C’è un aumento della temperatura corporea in alcune donne a 30 μg/giorno e in tutte le donne a 60 μg/giorno. Desogestrel ha anche effetti antigonadotropi, che sono similmente dovuti alla sua attività progestinica. Gli effetti contraccettivi di desogestrel nelle donne sono mediati non solo dalla prevenzione dell’ovulazione attraverso i suoi effetti antigonadotropi ma anche dai suoi marcati effetti progestinici e antiestrogenici sul muco cervicale e l’endometrio.

A parte la sua attività progestinica, desogestrel ha anche qualche attività ormonale off-target ad altri recettori dell’ormone steroideo (vedi sotto). Tuttavia, queste attività sono relativamente deboli, e desogestrel è detto di essere uno dei progestinici più selettivi e puri utilizzati nei contraccettivi orali.

Effetti antigonadotropiModifica

Desogestrel ha effetti antigonadotropi attraverso la sua attività progestinica, analogamente ad altri progestinici. È stato trovato per ridurre i livelli di testosterone del 15% nelle donne ad un dosaggio di 125 μg / giorno. Inoltre, desogestrel è stato ampiamente studiato come antigonadotropina a dosaggi da 150 a 300 μg/giorno in combinazione con testosterone in regimi contraccettivi maschili. Uno studio ha trovato che 150 μg/giorno e 300 μg/giorno desogestrel da solo in uomini giovani sani soppresso i livelli di ormone luteinizzante (LH) di circa il 35% e 42%, rispettivamente; follicolo-stimolante ormone (FSH) livelli di circa il 47% e 55%, rispettivamente; e livelli di testosterone di circa il 59% e 68%, rispettivamente. I livelli di LH sono stati soppressi al massimo dal desogestrel entro 3 giorni, mentre 14 giorni erano necessari per la soppressione massima dei livelli di FSH e testosterone. Uno studio precedente degli stessi autori ha trovato che l’aumento del dosaggio di desogestrel da 300 μg/giorno a 450 μg/giorno ha portato a nessuna ulteriore soppressione delle concentrazioni di gonadotropine. L’aggiunta di una bassa dose di 50 o 100 mg/settimana testosterone enantato intramuscolare dopo 3 settimane ha aumentato i livelli di testosterone e ulteriormente soppresso i livelli di LH e FSH, ai limiti di rilevamento del test (cioè, a livelli non rilevabili o quasi-undetectable), in entrambi i gruppi 150 μg / giorno e 300 μg / giorno desogestrel. Alla cessazione del trattamento, i livelli di LH, FSH e testosterone tutti recuperati ai valori di base entro 4 weeks.

Androgenic activityEdit

Etonogestrel ha circa il 20% dell’affinità di metribolone e il 50% dell’affinità di levonorgestrel per il recettore degli androgeni (AR) mentre desogestrel non ha affinità per questo recettore. Il metabolita 5α-ridotto di etonogestrel, 5α-diidroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), ha anche una certa affinità per l’AR (circa il 17% di quella del metribolone). Desogestrel (via etonogestrel) ha una potenza androgena molto bassa, circa 1,9 a 7,4% di quella del metiltestosterone in saggi animali, e quindi è considerato un androgeno molto debole. Anche se etonogestrel ha circa la stessa affinità per l’AR come noretisterone, a causa della potenza progestinica relativamente aumentata e diminuita attività androgena di etonogestrel, il farmaco ha una selettività nettamente superiore per il PR rispetto al AR rispetto ai vecchi progestinici 19-nortestosterone come noretisterone e levonorgestrel. Al contrario, la sua selettività per il PR rispetto all’AR è simile ad altri progestinici 19-nortestosterone più recenti come gestodene e norgestimate. È stato stimato che 150 μg/giorno desogestrel ha meno di un sesto dell’effetto androgenico di 1 mg/giorno noretisterone (questi sono i dosaggi comuni dei farmaci utilizzati nei contraccettivi orali combinati). Studi clinici con noretisterone anche a dosaggi molto elevati (ad esempio, da 10 a 60 mg al giorno) hanno osservato solo lievi effetti androgeni in una minoranza di donne tra cui acne, aumento della produzione di sebo, irsutismo e lieve virilizzazione dei feti femminili.

In conformità con la sua attività androgena molto debole, desogestrel ha effetti minimi sul metabolismo lipidico e il profilo lipidico del sangue, anche se ci possono essere ancora alcuni cambiamenti significativi. Desogestrel riduce anche i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) del 50% quando viene dato alle donne da solo, ma quando combinato con 30 μg/giorno di etinilestradiolo, che al contrario attiva fortemente la produzione di SHBG, c’è un aumento del 200% delle concentrazioni di SHBG. Il desogestrel può ridurre leggermente gli aumenti indotti dall’etinilestradiolo nei livelli di SHBG. Tuttavia, ai dosaggi utilizzati nei contraccettivi orali e in combinazione con l’etinilestradiolo, che ha potenti effetti antiandrogeni funzionali dovuti principalmente all’aumento dei livelli di SHBG, l’attività androgena del desogestrel sarebbe essenzialmente senza alcuna rilevanza clinica. Infatti, i contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo e desogestrel sono stati trovati per diminuire significativamente le concentrazioni libere di testosterone e per possedere effetti antiandrogenici complessivi, riducendo significativamente i sintomi di acne e irsutismo nelle donne con iperandrogenismo.

Attività glucocorticoidiModifica

Desogestrel non ha affinità per il recettore dei glucocorticoidi, ma etonogestrel ha circa il 14% dell’affinità di desametasone per questo recettore. Quindi, desogestrel ed etonogestrel hanno una debole attività glucocorticoide. Ai tipici dosaggi clinici, l’attività glucocorticoide di desogestrel è detto di essere trascurabile o molto debole e quindi non clinicamente rilevante. Tuttavia, può tuttavia possibilmente influenzare la funzione vascolare, con una certa upregulation del recettore della trombina osservato con etonogestrel in cellule muscolari lisce vascolari in vitro. Questo potrebbe, in teoria, aumentare la coagulazione e contribuire ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa e aterosclerosi. L’affinità di etonogestrel per il recettore dei glucocorticoidi è un prodotto della sua sostituzione C11 metilene, come sostituzioni in posizione C11 sono una caratteristica comune di corticosteroidi e come levonorgestrel, che è etonogestrel senza il gruppo metilene C11 (17α-etinil-18-metil-19-nortestosterone), ha solo l’1% dell’affinità di desametasone per il recettore e quindi è considerato di avere trascurabile attività glucocorticoide.

Altre attivitàModifica

Desogestrel e etonogestrel non hanno affinità per il recettore degli estrogeni, e quindi non hanno attività estrogenica. Tuttavia, il metabolita 3β-hydroxydesogestrel ha debole affinità per il recettore degli estrogeni (circa il 2% di quello di estradiolo), anche se il significato di questo è incerto.

Desogestrel e etonogestrel non hanno affinità per il recettore dei mineralocorticoidi, e quindi non hanno attività mineralocorticoide o antimineralocorticoide.

Desogestrel ed etonogestrel mostrano una certa inibizione, anche se debole, della 5α-reduttasi (5,7% di inibizione a 0,1 μM, 34,9% di inibizione a 1 μM) e degli enzimi del citocromo P450 (ad es, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel stimola la proliferazione delle cellule di cancro al seno MCF-7 in vitro, un’azione che è indipendente dalle PR classiche ed è invece mediata attraverso il componente di membrana del recettore del progesterone-1 (PGRMC1). Alcuni altri progestinici agiscono in modo simile in questo test, mentre il progesterone agisce in modo neutro. Non è chiaro se questi risultati possono spiegare i diversi rischi di cancro al seno osservati con progesterone e progestinici in studi clinici.

FarmacocineticaModifica

La biodisponibilità di desogestrel è stato trovato per variare dal 40 al 100%, con una media del 76%. Questa significativa variabilità interindividuale è paragonabile a quella con noretisterone e levonorgestrel. Le concentrazioni di picco di etonogestrel si verificano circa 1,5 ore dopo una dose, mentre le concentrazioni di desogestrel sono molto basse e sono scomparsi da 3 ore dopo una dose. Livelli di stato stazionario di etonogestrel sono raggiunti dopo circa 8 a 10 giorni di somministrazione quotidiana. Si pensa che l’accumulo di etonogestrel sia legato alla progressiva inibizione della 5α-reduttasi e delle monoossigenasi del citocromo P450 (ad esempio, CYP3A4). Il legame alle proteine plasmatiche del desogestrel è del 99% ed è legato esclusivamente all’albumina. Etonogestrel è legato dal 95 al 98% alle proteine plasmatiche. È legato circa il 65-66% all’albumina e il 30-32% alla SHBG, con il 2-5% libero nella circolazione. Mentre desogestrel non è legato alla SHBG, etonogestrel ha un’affinità relativamente alta per questa proteina plasmatica del 3 al 15% di quella del diidrotestosterone, anche se questo è notevolmente inferiore a quello dei progestinici correlati levonorgestrel e gestodene. Né desogestrel né etonogestrel sono legati da corticosteroide-binding globulin.

Desogestrel è un prodrug di etonogestrel (3-ketodesogestrel) e su ingestione è rapidamente e completamente trasformato in questo metabolita nell’intestino e fegato. L’idrossilazione della posizione C3 del desogestrel catalizzata da enzimi dipendenti dal citocromo P450, con 3α-idrossidesogestrel e 3β-idrossidesogetrel come intermedi, seguita dall’ossidazione del gruppo idrossile C3, è responsabile della trasformazione. Una piccola percentuale di desogestrel viene metabolizzata in levonorgestrel, che comporta la rimozione del gruppo metilene C11. In seguito all’ulteriore metabolismo dell’etonogestrel, che avviene principalmente per riduzione del gruppo Δ4-3-keto (da parte delle 5α- e 5β-reduttasi) e idrossilazione (da parte delle monoossigenasi), il principale metabolita del desogestrel è il 3α,5α-tetraidroetonogestrel. Il desogestrel ha un’emivita terminale molto breve di circa 1,5 ore, mentre l’etonogestrel ha un’emivita di eliminazione relativamente lunga di circa 21-38 ore, che riflette la natura del desogestrel come profarmaco. Desogestrel ed etonogestrel sono eliminati esclusivamente come metaboliti 50% nelle urine e 35% nelle feci.