Studi di contrattilità
La contrattilità ha mostrato una chiara differenza tra i campioni di diverticolo e i controlli. Nel gruppo dei diverticoli, tutti i campioni hanno mostrato una curva di contrazione più lenta e debole con un’ampiezza inferiore, un tempo più lungo al picco di contrazione e un tempo di mezzo rilassamento molto più lungo (Figura 27-2). I valori sono statisticamente significativi per il tempo al picco di contrazione e il tempo di mezzo rilassamento e la velocità di incremento della forza, indicando una forza assoluta ridotta e una contrazione più lenta nei pazienti con diverticolo di Zenker (Tabella 27-1).
I dati ottenuti dalle analisi patologiche, enzymohistochemical e immunohistochemical dimostrano un evidente disturbo di tutti i parametri analizzati nel diverticolo di Zenker rispetto al gruppo di controllo (Tabella 27-2). In particolare, sono stati osservati atrofia, ipertrofia, variazione delle dimensioni, necrosi, fibrosi, infiammazione e nuclei centrali (Figura 27-3). Fibre rosse frastagliate (accumulo anormale di mitocondri) sono state viste frequentemente e la presenza di barre nemaline (densificazione anormale della banda Z) è stata notata occasionalmente. Tutti i cambiamenti erano abbastanza importanti da essere considerati patologici. Solo in due pazienti (5%) tutti i suddetti erano normali. La distribuzione del tipo di fibra era – con un’eccezione – prevalentemente di tipo I con una stima del 70% per il tipo I contro il 30% per il tipo II nel gruppo Zenker. Nel gruppo di controllo, il tipo II predominava in tre biopsie, mentre il tipo II era predominante in alcuni fasci in altri tre campioni (Figura 27-4). La colorazione dell’acetilcolinesterasi e del neurofilamento ha mostrato un modello eterogeneo e debole rispetto ai controlli almeno nel 75% delle 44 biopsie. Nella maggior parte dei casi, più del 50% delle singole fibre non si macchiava (Figura 27-5). In 10 pazienti, una biopsia è stata presa sotto il muscolo cricofaringeo a livello della parete del muscolo esofageo cervicale; in 8 di loro questo è stato combinato con una biopsia del muscolo sternocleidomastoideo – naturalmente in tutti i pazienti insieme con una biopsia del muscolo cricofaringeo. I campioni bioptici dello sternocleidomastoideo erano tutti rigorosamente normali. La fibra di tipo II predomina chiaramente (dal 25% al 75%). Le biopsie del muscolo esofageo cervicale hanno mostrato esattamente la stessa patologia, anche se un po’ meno pronunciata, come descritto per il muscolo cricofaringeo.
Gli studi enzimoistochimici, così come gli studi al microscopio elettronico, hanno suggerito la presenza di accumulo anormale di mitocondri. I nostri ulteriori studi, quindi, si sono concentrati sugli aspetti biochimici dei campioni bioptici.8 Sono state analizzate le concentrazioni di adenosina trifosfatasi (ATPasi) e nicotinamide adenina dinucleotide (NAD), che è un coenzima essenziale nella fosforilazione ossidativa. Questa analisi è stata eseguita mediante cromatografia liquida ad alta prestazione su biopsie di muscolo cricofaringeo da 14 pazienti con ZD e da 6 controlli (Tabella 27-3). L’ATPasi è stata trovata significativamente ridotta nel muscolo cricofaringeo dei pazienti con ZD (5,8 µmol/g peso secco) rispetto al contenuto di ATPasi del muscolo cricofaringeo dei controlli (10,4 µmol/g peso secco, P = .0033). Il NAD era ugualmente ridotto in modo significativo nel muscolo cricofaringeo dei pazienti con ZD (0,54 contro 0,903 µmol/g di peso secco, P = .0011), suggerendo così una sintesi deficitaria di ATPasi.
Per escludere una possibile distorsione dei valori causata dall’aumento della fibrosi e la conseguente diminuzione della quantità assoluta di fibre muscolari per grammo di peso secco, è stato eseguito uno studio della creatina fosfochinasi. La creatina fosfochinasi è un’eccellente misura della quantità assoluta di tessuto muscolare presente in un dato campione bioptico. Non c’era alcuna differenza nella misurazione della creatina fosfochinasi tra il tessuto muscolare cricofaringeo nei diverticoli di Zenker e nei controlli. Questi dati suggeriscono fortemente che, per la stessa quantità di tessuto muscolare, l’ATPasi e la carica energetica sono effettivamente carenti nel muscolo cricofaringeo dei pazienti con diverticolo di Zenker.
Questi studi sembrano indicare la prova di anomalie sia neurogeniche che miogeniche come potenziale causa sottostante della disfunzione dell’UES. Un ulteriore lavoro eseguito da Venturi et al9 indica un contenuto di collagene significativamente più alto sia nel muscolo cricofaringeo che nella muscularis propria dell’esofago sotto il muscolo cricofaringeo rispetto a un gruppo di controllo. Nel muscolo cricofaringeo, i rapporti isodesmosina-desmosina e collagene-elastina erano significativamente più alti nei pazienti con diverticolo di Zenker che nei controlli. Questi e i nostri dati indicano che sia il muscolo cricofaringeo che la parte superiore del muscolo esofageo cervicale striato sono coinvolti nella patogenesi del diverticolo di Zenker. Questi risultati supportano quindi l’estensione della miotomia nel muscolo dell’esofago cervicale prossimale al di sotto del muscolo cricofaringeo.
Molto probabilmente, non esiste un singolo meccanismo patogenetico per lo sviluppo del diverticolo di Zenker. Tuttavia, in questa fase la scarsa compliance dell’EUS piuttosto che l’incoordinazione cricofaringea sembra essere la spiegazione più plausibile.
La crescente precisione delle tecniche di imaging, dell’endoscopia, della manometria e della manofluografia10 ha ulteriormente avallato che il diverticolo di Zenker deve essere considerato come un diverticolo di pulsione secondario a un disturbo sottostante nella funzione del muscolo cricofaringeo e di un cosiddetto sfintere esofageo superiore prossimale. Il reflusso gastroesofageo è stato implicato da alcuni autori sulla base dell’alta prevalenza di reflusso patologico nella popolazione Zenker. Si pensa che il reflusso cronico del contenuto acido gastrico provochi nel tempo un danno cronico del muscolo cricofaringeo. Tuttavia, manca la convalida di questa ipotesi.11 Nella presentazione dei sintomi, la disfunzione del muscolo cricofaringeo gioca un ruolo di primo piano, anche se la presenza della tasca, soprattutto se più grande, contribuisce alla sintomatologia.