Il post di DNA Science della scorsa settimana ha causato un tumulto perché ho suggerito che alcune persone potrebbero pensare che la vita inizia in un periodo diverso dal concepimento. Il post di questa settimana continua quel tema con come un ricercatore ha creato la vita. Ma non un ricercatore qualsiasi – J. Craig Venter, ora capo della Synthetic Genomics Inc (SGI).
Una grande lettura
Di solito non leggo libri sul DNA, perché scrivo libri sul DNA. Ma quando mi è stata offerta una copia del nuovo libro del Dr. Venter, Life at the Speed of Light (Viking; pubblicazione il 17 ottobre), non ho potuto resistere. Non solo un altro racconto sul sequenziamento del genoma, l’ultimo sforzo del Dr. Venter affronta la biologia sintetica – creare chimicamente un genoma semplice, poi trasferirlo in una cellula ricettiva senza il suo genoma. Creare la vita, più il campionamento di pezzi di vari ambienti e la ricerca di genomi – la metagenomica – sono ciò che ha fatto dai tempi del progetto genoma umano.
Ho corso attraverso il libro, tornando indietro alla scuola di specializzazione con ogni aneddoto storico o esperimento raccontato che ha costruito la capacità di ricapitolare la sede genetica di una cella vivente. L’eccitazione di Venter è palpabile, anche se ricorda un po’ il capitano Kirk: “Eravamo ora pronti a tentare di andare dove nessuno era andato prima, per creare un intero genoma sintetico batterico e cercare di produrre la prima cellula sintetica.”
Il minuscolo genoma di Mycoplasma genitalium, il più piccolo di un organismo a vita libera con sole 582.970 basi, ha ispirato il primo genoma sintetico. La storia della creazione della prima cellula guidata da un genoma sintetico non è una narrazione geniale, perché Venter intervalla i vicoli ciechi e i fallimenti con i successi duramente conquistati.
Un esempio: usare Deinococcus radiodurans come modello per ricucire un genoma, perché questo batterio fa proprio questo dopo che le radiazioni hanno ridotto il suo genoma in frantumi. Usa un superbo sistema di riparazione e convenientemente ha copie extra del suo genoma. Per fortuna, Venter e la sua squadra all’Istituto di Ricerca Genomica (TIGR) avevano sequenziato il genoma dell’organismo nel 1999. Ho pensato. Ma poi Venter ha scritto: “Dopo uno sforzo tremendo, siamo stati costretti a rinunciare. Avevamo trovato un vicolo cieco e avevamo bisogno di una nuova strategia”. Il team alla fine ha sfruttato il lievito Saccharomyces cerevisiae per testare il genoma sintetico.
Prima è arrivato un cromosoma sintetico, soprannominato Mycoplasma genitalium JCVI-1.0. Gli esperimenti finali hanno mandato il genoma sintetico in diversi Mycoplasma, cambiando una specie in un’altra. Un’altra anomalia si è verificata proprio verso la fine: una delezione di una base, che ha fatto saltare la cornice di lettura a tre basi, creando genomi incomprensibili. Ma la correzione di questo inconveniente ha funzionato. I ricercatori hanno anche cucito i loro nomi nel genoma ricreato usando un lessico di triplette di DNA corrispondenti a lettere dell’alfabeto, usate come “filigrane” per distinguere la vita sintetica dal vecchio tipo.
L’annuncio della nascita della prima cellula guidata da un genoma sintetico è arrivato nell’edizione online del 20 maggio 2010 di Science: Creazione di una cellula batterica controllata da un genoma sintetizzato chimicamente. Il suo nome: Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0.
Il primo terzo del libro cattura le scoperte e le invenzioni che portano alla creazione della vita sintetica, mentre il terzo centrale descrive, a volte in modo un po’ troppo dettagliato per il lettore medio, la creazione stessa. Il terzo finale sonda le reazioni e le ripercussioni.
Venter riconosce prontamente gli scettici – io ero tra loro – che sostengono che creare la vita significa permettere al genoma di modellare la cellula intorno a sé, non prendere il controllo di una esistente come un paguro che prende residenza in una conchiglia abbandonata. Ma anche affittare una cellula piuttosto che costruirne una propria fa paura, perché si evitano i vincoli della selezione naturale. “La biologia sintetica libera il design della vita dalle catene dell’evoluzione”, scrive Venter. Il linguaggio vira verso l’antropomorfico, cosa che tende a succedere quando si cerca di catturare la meraviglia dell’evoluzione. Ma le cellule non hanno “cooperato” per costruire organismi multicellulari. L’evoluzione è un flusso e riflusso di fenotipi sopravvissuti basati sulla pressione selettiva, forse modificati dalla mutazione e alterati dalla deriva genetica. Non è uno sforzo intenzionale.
Come la buona scienza, Life at the Speed of Light solleva più domande che risposte. Ne sappiamo abbastanza per usare la tecnologia della vita sintetica per creare cellule che possano migliorare il mondo? L’idea di miglioramento di un inventore potrebbe diventare l’arma di un altro? Quali sono le conseguenze impreviste della creazione di combinazioni di geni che non si vedono in natura? Può la comunità della vita sintetica sorvegliare se stessa, allontanando quelli che il mio mentore della scuola di specializzazione Thom Kaufman chiamava “mostri viola a tre teste” circa 1978, un tempo in cui i pionieri della tecnologia del DNA ricombinante stavano stabilendo le procedure di contenimento che persistono oggi.
Venter tocca la minaccia del “doppio uso”, ma si concentra più su applicazioni più felici: vaccini che potrebbero prevenire una pandemia di influenza, alternative agli antibiotici, e nuove fonti di energia da parti inesplorate del pianeta e forse oltre. Se qualcuno potesse sfruttare una fonte di energia marziana, sarebbe lui.
Incontro con Craig Venter
Ho avuto alcuni incontri interessanti con il dottor Venter. L’uomo ha una reputazione da Darth Vader in alcuni ambienti, ma i miei fugaci contatti con lui sono stati abbastanza positivi.
All’inizio della mia carriera, quando scrivevo soprattutto per The Scientist e Genetic Engineering News, CV era sempre disponibile a fornire una citazione, facile da raggiungere al telefono in quei giorni pre-Internet e pre-genoma.
Nel 1999 mi intervistò, per un breve lavoro di scrittura – voleva creare un atlante di tratti normali, non legati a malattie, solo che il genoma non era ancora stato sequenziato. Incontrandolo, camminando lungo un corridoio della Celera Genomics, mi sentivo un po’ come Dorothy che si avvicina al grande e potente Mago di Oz, ma lui non era affatto così. In pochi minuti stavamo finendo le frasi dell’altro.
Un anno dopo, a metà inverno del 2000, mi trovai di fronte a un enigma. La quarta edizione del mio libro di testo di genetica umana doveva essere pubblicata a luglio, non potevo fare ulteriori modifiche dopo aprile, e sapevo che le due squadre che stavano sequenziando il genoma umano si stavano avvicinando al traguardo. Chi sarebbe stato il primo? Quando? E soprattutto, sarebbe stato fatto per l’autunno, quando il mio libro sarebbe stato nelle mani degli studenti?
Quelli del governo non hanno risposto alle mie chiamate. CV ha scritto per email che non poteva dirmelo. Sapevo che c’era qualcosa sotto. Così, essendo in modalità libro di testo, gli ho mandato una domanda di prova:
Se dovessi scrivere, in un libro di genetica pubblicato nel luglio 2000, che il genoma umano è stato sequenziato, sarebbe (a) Vero o (b) Falso. Rispose lui.
Alcuni anni dopo, il dottor Venter tenne il discorso di chiusura alla riunione annuale della Società Americana di Genetica Umana. Non c’erano molti presenti. CV ha descritto le sue varianti di rischio per l’Alzheimer e le malattie cardiovascolari, e ha anche annunciato che ha imparato che ha gli occhi blu, una preferenza per le attività serali e la ricerca di novità, e una tendenza all’abuso di sostanze. “Posso bere due doppi caffellatte e mandarli giù con una Red Bull e non esserne influenzato”, ha anche imparato dalla sua sequenza del genoma. Paragonando il suo genoma a quello dello scopritore del DNA Jim Watson, Venter ha scherzato: “Probabilmente non lo sospettereste in base al nostro aspetto, ma siamo entrambi scienziati bianchi e calvi.”
In tutto questo, la saga dei tag di sequenza espressi da quando era al NIH, attraverso il sequenziamento del genoma umano, ciò che mi ha emozionato di più della lunga carriera di ricerca di Craig Venter è stato il sequenziamento del genoma di Mycoplasma, un organismo così spogliato che potrebbe rivelare il set minimo di geni necessari per la vita. Il mio libro di testo ha sempre incluso questa idea. Ed essendo così piccolo, Mycoplasma ha fornito un obiettivo nel caso in cui si volesse provare a creare una cellula vivente. Ed è quello che il dottor Venter e i suoi molti colleghi hanno fatto. E di nuovo, ha incrociato la mia carriera.
Il 20 maggio 2010, stavo partecipando al Simposio Presidenziale dell’incontro annuale dell’American Society of Gene and Cell Therapy, a Washington DC. In una sala gremita di 2.000 genetisti, molti in lacrime, un bambino di 9 anni è salito sul palco – Corey Haas era diventato in grado di vedere grazie alla terapia genica. La sua storia è il soggetto del mio libro The Forever Fix: Gene Therapy and the Boy Who Saved It (St. Martin’s Press, 2012).
Mi ero chiesto perché la conferenza stampa sulla terapia genica era stata così poco frequentata, e nessun media ovvio alla storica presentazione. Perché dall’altra parte della città, Craig Venter stava annunciando di aver creato la vita, ispirando il mio post Creare la vita e curare la cecità.
Il mio ricordo più sorprendente di un discorso di Venter è stato al 4° incontro internazionale sui polimorfismi a singolo nucleotide e l’analisi del genoma complesso, tenutosi a Stoccolma il 10-15 ottobre 2001. La partecipazione era ridotta a causa dei recenti attacchi dell’11 settembre. The Scientist mi aveva mandato, ai tempi in cui le pubblicazioni lo facevano. CV non solo si presentò, ma scioccò la scarsa folla quando, dopo aver parlato per mezz’ora e aver predetto che il sequenziamento del genoma umano un giorno avrebbe richiesto due ore, divenne improvvisamente silenzioso.
Craig Venter abbassò la testa per un tempo scomodamente lungo mentre le foto di Ground Zero lampeggiavano dietro di lui. Disse, alzando finalmente lo sguardo ma non ancora indietro verso lo schermo, in lacrime, “queste sono diapositive difficili da guardare per me, e dovrebbero esserlo anche per voi. Ero lì la settimana scorsa. I funzionari della scientifica hanno chiesto a Celera di aiutare con il sequenziamento, di usare i nostri metodi ad alta produttività per aiutare a identificare i resti per le famiglie. Così ho scattato queste foto”. Un altro lungo silenzio. “Non avrei mai e poi mai pensato che avremmo dovuto fare la scienza forense del DNA a questo livello, e per questo motivo.”
Sono contento che oggi abbia un nuovo motivo: esplorare ciò che la vita può fare.