Chronic Fatigue Possibly Related to Epstein-Barr Virus — Nevada

Dal novembre 1984 all’agosto 1985, a circa 90 pazienti valutati per stanchezza persistente fu diagnosticata la malattia da virus di Epstein-Barr cronico (CEBV) da uno studio di medicina interna di due medici vicino al lago Tahoe, Nevada. Le diagnosi sono state fatte rilevando l’anticorpo ai componenti diffusi (EA-D) o ristretti (EA-R) dell’antigene precoce dell’EBV, come suggerito da due studi recenti (1,2).

A causa della controversia sull’esistenza o meno della malattia da CEBV, sono stati condotti due studi di tipo osteologico per valutare se una sindrome di fatica cronica potesse essere statisticamente associata a uno specifico modello di titoli anticorpali contro l’EBV. Quindici pazienti “caso”, ritenuti i più probabili ad avere il CEBV, sono stati identificati intervistando 134 dei 139 pazienti testati per la sierologia EBV nello studio di medicina interna tra il 1 gennaio e il 20 agosto 1985. Per definizione, questi pazienti avevano una stanchezza inspiegabile persistente o recidivante per almeno 2 mesi, che li costringeva a interrompere le abituali attività quotidiane per almeno 2 settimane. Altri sintomi meno universali includevano febbre intermittente di basso grado, mal di gola, mialgie, artralgie e mal di testa. Tutti i 15 pazienti erano bianchi; 13 erano femmine. L’età mediana era di 40 anni (range 13-52 anni).

Nel primo studio sierologico, i 15 pazienti sono stati confrontati con 118 dei 119 pazienti che avevano test sierologici per EBV (i risultati del test sierologico su un paziente non erano disponibili). Tutti i 118 di questi pazienti erano bianchi; 79 (66,9%) erano donne. L’età mediana era di 36 anni (range 10-71 anni). I pazienti del caso avevano più probabilità di avere titoli reciproci EA-D di 160 o superiori (45,5%, rispetto a11,6%; p = 0,014) e EBV virale capsid antigen IgG (VCA-IgG) 160 o superiori (80,0%, rispetto a 51,7%; p = 0,033) nel primo siero testato. Nessuna prova di infezione acuta da EBV, manifestata da titoli IgM positivi a VCA, è stata rilevata nei casi o negli altri analizzati.

Informazioni dettagliate sui reperti fisici sono state ottenute per tutti i 15 pazienti del caso e da 11 di altri 18 pazienti la cui durata e gravità della malattia soddisfaceva i criteri del caso clinico ma che, sulla revisione delle loro cartelle mediche, avevano altre possibili eziologie. La plenomegalia palpabile è stata notata in qualche momento durante le malattie di 13 dei 15 pazienti caso e due degli altri 11 pazienti (p = 0.0002).

Nel secondo studio sierologico, i campioni di sangue per il test sierologico dell’EBV sono stati raccolti nell’ottobre 1985 dai 15 pazienti del caso e da 30 controlli abbinati per età, sesso e razza. I controlli consistevano in pazienti e impiegati che non avevano lamentele di affaticamento e non erano stati precedentemente sottoposti a test sierologici dell’EBV. I sieri sono stati analizzati simultaneamente dal laboratorio commerciale di riferimento usato dai due medici, dal laboratorio EBV del CDC e da un laboratorio della Georgetown University di Washington, D.C. I pazienti con casi tendevano ad avere titoli più alti di VCA-IgG e di anti-EA rispetto ai controlli, ma i risultati specifici dei test e i test in cui le differenze erano significative variavano notevolmente tra i laboratori.

Sono stati misurati anche i titoli di anticorpi IgG al virus herpes simplex (HSV) tipi 1 e 2 e al citomegalovirus (CMV). I pazienti avevano titoli di CMV significativamente più alti rispetto ai controlli, sia per agglutinazione indiretta (titolo medio geometrico reciproco (GMT) 292, rispetto a 31, p = 0,046) che per test immunoenzimatico (GMT 276, rispetto a 74; p = 0,04). I pazienti con casi tendevano anche ad avere titoli più alti per l’HSV-1 (GMT 154, rispetto a 82) e per l’HSV-2 (GMT 140, rispetto a 34).

Per valutare la riproducibilità dei risultati dei test sierologici dell’EBV all’interno di un singolo laboratorio, 19 sieri, ottenuti in precedenza da 12 pazienti con casi e successivamente congelati, sono stati ritestati nello stesso laboratorio. Variazioni di quattro volte o più grandi tra i titoli iniziali e ripetuti sono stati rilevati nel 17,6% dei campioni testati per gli anti-EA-D, nel 26,3% testato per VCA-IgG e nel 33,3% testato per anti-EA-R. Tutti i sieri con variazioni di quattro volte o più grandi in anti-EA-D o VCA-IgG avevano una diminuzione del titolo con la ripetizione del test, e tutti quelli con variazioni in anti-EA-R avevano titoli aumentati.Segnalato da D Peterson, MD, P Cheney, MD, Incline Village, M Ford, MPH, B Hunt, Washoe County District Health Dept, G Reynolds, ActingState Epidemiologist, Nevada Div of Health; Viral Exanthems andHerpesvirus Br, Epidemiology Office, Div of Viral Diseases, Center forInfectious Diseases, CDC.

Nota editoriale

Nota editoriale: Nel gennaio 1985, due pubblicazioni hanno riportato l’associazione di una malattia cronica, simile alla mononucleosi con evidenza di attività attiva persistente del virus Epstein-Barr tra giovani adulti precedentemente sani (1,2). Questi pazienti non avevano altre cause discernibili per le loro malattie, e molti hanno dimostrato un apparentemente insolitopattern di anticorpi anti-EBV rispetto ai controlli. Tuttavia, diverse domande sono state sollevate su questi studi, tra cui se CEBV esiste davvero (3-5).

Nell’indagine di Nevada, i 15 pazienti del caso avevano più probabilità di avere marcatori sierologici EBV anormali rispetto agli altri pazienti e, oltre ad una maggiore fatica, avevano più probabilità di avere una plenomegalia palpabile. Questi risultati suggeriscono che, come gruppo, questi pazienti hanno un’anomalia, o anomalie, associate in qualche modo con alti titoli anticorpali a EBV e CMV.

Lo studio evidenzia diversi problemi associati alla diagnosi di CEBV. In primo luogo, la sindrome clinica è composta da una vasta gamma di sintomi non specifici ed è inadeguata per la diagnosi di CEBV senza un test di laboratorio di conferma.

In secondo luogo, i titoli sierologici anti-EBV “elevati” non provano che una malattia cronica in un individuo sia dovuta all’EBV. C’è una grande sovrapposizione nei titoli anticorpali dei pazienti con casi e nella popolazione generale, indicando che i titoli “normali” possono variare sostanzialmente. In uno studio recentemente pubblicato, diverse persone asintomatiche seguite fino a 8 anni dopo la guarigione dalla mononucleosi infettiva acuta hanno mantenuto titoli anti-EA ben all’interno della gamma considerata per indicare l’EBV (6).

In terzo luogo, la riproducibilità dei test sierologici per l’EBV è scarsa, sia all’interno che tra i laboratori. La tecnica di immunofluorescenza indiretta attualmente disponibile per i test sierologici dell’EBV richiede una misurazione soggettiva della fluorescenza prodotta ed è soggetta a variabilità tra i lotti di cellule e tra i singoli tecnici. La comparabilità dei titoli può essere confermata solo testando i campioni in parallelo.

I dati attualmente disponibili non provano né confutano l’ipotesi che l’attività dell’EBV sia responsabile della malattia cronica, ma è chiaro che la diagnosi di CEBV utilizzando gli attuali criteri clinici e di laboratorio in un singolo paziente non è affidabile. Ulteriori esami della funzione immunitaria in questi pazienti, così come studi per altre possibili eziologie, sono necessari per definire questa sindrome e fornire un quadro per studi epidemiologici e terapeutici.

Nel frattempo, CEBV dovrebbe essere una diagnosi di esclusione. I medici che valutano i pazienti che pensano di avere CEBV dovrebbero continuare a cercare le condizioni più definibili, e possibilmente trattabili, che possono essere responsabili dei loro sintomi, come le malattie endocrine e autoimmuni; tumori maligni; cuore cronico, fegato, reni e malattie polmonari; ansia e depressione; e malattie infettive croniche, come CMV e tubercolosi.

I pazienti qui riportati sono solo una parte dei casi riportati al CDC con malattie croniche, spesso gravi e debilitanti diagnosticate come CEBV. Ulteriori studi eziologici sono indicati, compresi i virus noti come EBV, CMV e adenovirus, oltre ai virus che non sono ancora stati identificati. Una volta che la sindrome è meglio definita, possono essere avviati studi epidemiologici e terapeutici.

1. Jones JF, Ray CG, Minnich LL, Hicks MJ, Kibler R, Lucas DO. Prove di infezione attiva da virus di Epstein-Barr in pazienti con malattie persistenti e inspiegabili: elevati anticorpi anti-antigene. Ann Intern Med 1985;102:1-7.

2. Straus SE, Tosato G, Armstrong G, et al. Malattia persistente e fatica negli adulti con evidenza di infezione da virus Epstein-Barr. Ann Intern Med 1985;102:7-16.

3. Armstrong CW, Wetterhall SF. Virus di Epstein-Barr e malattia inspiegabile (Lettera). Ann Intern Med 1985;102:722.

4. Jones SR. Virus di Epstein-Barr e malattia inspiegabile (Lettera). Ann Intern Med 1985;102:723.

5. Merlin TL. Mononucleosi cronica: insidie nella diagnosi di laboratorio. Hum Pathol 1986;17:2-8.

6. Horwitz CA, Henle W, Henle G, Rudnick H, Latts E. Follow-up sierologico a lungo termine dei pazienti per il virus Epstein-Barr dopo il recupero dalla mononucleosi infettiva. J Infect Dis 1985;151:1150-3.

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