Tabella I.
| Ceratoacantomi eruttivi multipli di Gryzbowski | Ceratoacantomi multipli di Witten e Zak | tipo Ferguson Smith | |
| Hereditario | Nessuno | Autosomico dominante | Autosomico dominante 9q22-q31Due grandi famiglie scozzesi |
| Età di insorgenza | Dalla quinta alla settima decade | Prima infanzia | Infanzia fino all adolescenza |
| Lesioni | Da centinaia a migliaia | Lesioni più grandi e più piccole | Colpi di cheratoacantomi, da poche a centinaia |
| Corso | Possibile ectropion e facies mascherata | Misto eruttivo e autoguarigione |
Appaiono improvvisamente, si involvono, e poi riappaiono. |
Ceratoacantomi indotti da Sorafenib
I cheratoacantomi sono stati riportati in associazione con sorafenib, un inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico e del carcinoma epatocellulare. Sorafenib inibisce più tirosine e serine/treonine chinasi (recettore 2 e 3 del fattore di crescita endoteliale vascolare, recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit e RET).
I cheratoacantomi si sono presentati 2-14 mesi dopo l’inizio di sorafenib. In un caso, la dimensione delle lesioni era correlata alla dose di sorafenib. È stato riportato che la sospensione di sorafenib diminuisce la dimensione e il numero delle lesioni.
Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?
Il picco di incidenza si verifica a 50-69 anni di età, con poche segnalazioni in pazienti più giovani di 20 anni. In una popolazione giapponese-hawaiana, l’incidenza dei cheratoacantomi è stata riportata al 22,1 per 100.000.
L’esposizione alla luce ultravioletta è un fattore di rischio importante per lo sviluppo dei cheratoacantomi.
Altre associazioni includono l’immunosoppressione e i cancerogeni chimici.
I traumi, compresa l’escissione, le radiazioni, la criochirurgia e il resurfacing laser al biossido di carbonio sono stati anche implicati come causa di cheratoacantomi.
Qual è la causa della malattia?
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Eziologia
L’eziologia esatta è sconosciuta.
L’esposizione alla luce ultravioletta è probabilmente la causa principale della formazione dei cheratoacantomi.
C’è una predisposizione genetica.
C’è una possibile associazione con il papillomavirus umano (HPV). Il papillomavirus umano è stato rilevato nei cheratoacantomi solitari e nei pazienti immunocompromessi con cheratoacantomi. Ci sono rapporti contrastanti sul ruolo dell’HPV nei cheratoacantomi multipli.
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Patofisiologia
La proteina regolatrice dell’apoptosi bcl-2/Bak e la p53 sono implicate nella patogenesi.
Implicazioni sistemiche e complicazioni
I cheratoacantomi possono verificarsi nella sindrome di Muir-Torre, una sindrome autosomica dominante ereditaria non poliposica del cancro colorettale con numerose neoplasie sebacee e malignità viscerali associate, tra cui il cancro colorettale, endometriale, urologico e gastrointestinale superiore. La malattia è causata da un’alterazione del gene mismatch repair (MSH2 sul cromosoma 2 e MLH1 sul cromosoma 3). Il work-up diagnostico appropriato per i pazienti con possibile sindrome di Muir-Torre include la colonscopia e il test genetico.
Opzioni di trattamento
SURGICHE
Escissione primaria con margini di 3-5 mm o chirurgia micrografica Mohs
MODALITÀ FISICHE
Elettrodessicazione e curettage, crioterapia, radiazioni, laser terapia YAG, terapia laser CO2, terapia fotodinamica con acido 5-aminolaevulinico topico
MEDICALE
Topico
Imiquimod 5% crema (ogni due giorni per 4-12 settimane), 5-fluorouracile 5% crema (una volta al giorno per 4-8 settimane).
Sistemico
– Isotretinoina (0.5-1mg/kg/giorno), acitretina (0.7mg/kg/giorno per 5 mesi, clearance completa in un paziente con cheratoacantomi multipli di Ferguson-Smith e cheratoacantoma centrifugum marginatum), ciclofosfamide 100mg/giorno (remissione dopo 8 mesi in un paziente con cheratoacantomi eruttivi generalizzati di Grzybowski)
– Erlotinib, inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico, inibitore della tirosin-chinasi (150mg al giorno)
– Cytoxan 1gm/mese x 6 mesi ha causato la risoluzione in 2 pazienti che hanno fallito l’acitretina e il metotrexato
– Le opzioni intralesionali includono:
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Metotrexate intralesionale (12.5 o 25mg/ml, dose media per trattamento 12mg, numero medio di trattamenti 2,2, dose media totale 33,8mg, settimanale o ogni 2 settimane, risposta 91,7% di trentasei tumori)
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Fluorouracile intralesionale (50mg/ml, 120mg/trattamento, media 8 trattamenti settimanali, dose media totale 341mg, 98.5% di risposta su settantatre tumori)
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Belomicina intralesionale (0.5mg/ml, 0.1mg-0.4mg iniezione singola o settimanale per 1-2 settimane, dose totale 0.1 a 0.4mg, tasso di risposta del 100% di sei tumori)
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Intralesionale interferone alfa-2a, interferone alfa-2b 3mU/ml, da 4 a 9 trattamenti settimanali, dose media totale di 37,3mU, tasso di risposta del 100% di undici tumori). Esempio clinico di un cheratoacantoma gigante trattato con interferone alfa-2a intralesionale con foto di risoluzione (Figura 4,Figura 5).
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Tutti questi agenti richiedono una conta ematica completa settimanale con differenziale (citopenie con metotrexato, 5-fluorouracile e gli interferoni). La terapia intralesionale è associata a dolore locale, ulcerazione e necrosi.
Approccio terapeutico ottimale per questa malattia
La gestione dipende dal tipo di cheratoacantoma, dalla posizione e dal numero di lesioni.
Ceratoacantomi solitari: escissione primaria, chirurgia micrografica Mohs.
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Se area anatomicamente sensibile (es. labbra, naso, ecc.), chirurgia Mohs.
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Opzioni di trattamento alternative per cheratoacantomi solitari: elettrodessicazione e curretage
Tumori grandi in posizione sensibile non suscettibili di chirurgia o cheratoacantoma marginatum:
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Metotrexato intralesionale (12.5 o 25mg/ml, dose media per trattamento 12mg, numero medio di trattamenti 2,2, dose media totale 33,8mg, settimanale o ogni 2 settimane, risposta 91.7%)
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Fluorouracile intralesionale: (50mg/ml, 40-120mg/trattamento, media 8 trattamenti, settimanali, dose media totale 341mg, tasso di risposta 98,5%)
Per tumori grandi dove l’escissione può risultare in una deformità estetica o in pazienti che non sono candidati alla chirurgia, considerare la radioterapia.
I cheratoacantomi multipli hanno risposto in un paziente al 5-fluorouracile intralesionale, 10-20 mg per trattamento per 7 settimane hanno dato una risposta del 100% in un paziente con quattordici tumori.
Ceratoacantomi eruttivi generalizzati o cheratoacantomi multipli: le opzioni includono la somministrazione sistemica di retinoidi, isotretinoina, (0.5-1mg/kg/giorno, risoluzione in nove di dodici pazienti), acitretina, (0.7mg/kg/giorno per 5 mesi, clearance completa in un paziente con cheratoacantomi multipli Ferguson-Smith e cheratoacantoma centrifugum marginatum). È stata usata anche la Ciclofosfamide (100mg/die, remissione dopo 8 mesi in un paziente con cheratoacantomi eruttivi generalizzati di Grzybowski).
Gestione del paziente
I pazienti dovrebbero essere consigliati su come evitare il sole e sulla protezione solare, e avere un attento follow-up per monitorare eventuali segni di recidiva. Gli esami dei linfonodi dovrebbero essere eseguiti per monitorare eventuali metastasi (rare). L’educazione, la diagnosi precoce e il trattamento delle cheratosi attiniche e dei tumori della pelle sono importanti.
Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente
I cheratoacantomi multipli possono essere associati a malignità viscerali, come visto nella sindrome di Muir-Torre.
I tumori subungueali possono richiedere un’ecografia ad alta risoluzione con studi Doppler per valutare la dimensione e l’estensione del tumore prima dell’intervento terapeutico.
Il monitoraggio e il follow-up sono importanti per garantire la completa regressione, in quanto il 5% delle lesioni può ripresentarsi e ci sono rare segnalazioni di cheratoacantomi solitari che hanno metastatizzato.
Quali sono le prove?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. “Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Descrive l’uso di citoxan ad impulsi in 3 pazienti che non hanno risposto all’acitretina 1mg/kg al giorno e al metotrexato 15mg/settimana per 3 mesi. La terapia a impulsi di Cytoxan con 1 gm/mese per 6 mesi ha eliminato 2 dei 3 pazienti; il terzo è stato perso al follow up.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. “Un caso di cheratoacantomi multipli di tipo Ferguson-Smith associati a cheratoacantoma centrifugum marginatum: risposta all’acitretina orale”. Clin e Exp Dermatol. vol. 32. 2007. pp. 683-686. (Descrive l’uso di acitretina per i cheratoacantomi)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. “Espressione delle proteine regolatrici del ciclo cellulare e dell’apoptosi nel cheratoacantoma e nel carcinoma a cellule squamose”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (Una revisione della possibile eziologia dei cheratoacantomi e il ruolo dell’apoptosi nell’involuzione dei cheratoacantomi)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. “I cheratoacantomi sono varianti dei carcinomi a cellule squamose? Un confronto delle aberrazioni cromosomiche mediante ibridazione genomica comparativa”. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. pp. 2308-2315. (Rivede le diverse caratteristiche istopatologiche e le aberrazioni cromosomiche dei cheratoacantomi e dei carcinomi a cellule squamose)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. “Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Descrive l’uso di imiquimod topico per il trattamento dei cheratoacantomi)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. “Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. pp. 934-936. (Una buona serie di casi di dodici cheratoacantomi trattati con isotretinoina orale senza recidiva dopo 12 mesi)
Grey, RJ, Meland, NB. “5-fluorouracile topico come terapia primaria per il cheratoacantoma”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Descrive l’uso del 5-fluorouracile topico come trattamento del cheratoacantoma)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. “Cheratoacantoma eruttivo generalizzato di Gryzbowski: risposta alla ciclofosfamide”. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. pp. 786-787. (Case report che descrive l’uso della ciclofosfamide per il trattamento di cheratoacantomi generalizzati)
Feldman, RJ, Maize, JC. “Cheratoacantomi multipli in una giovane donna: relazione di un caso che sottolinea la gestione medica e una revisione dello spettro dei cheratoacantomi multipli”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 77-79. (Una buona revisione delle varianti dei cheratoacantomi)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. “Nove anni di follow up di un caso di cheratoacantomi multipli tipo Gryzbowski e mancata dimostrazione del papillomavirus umano”. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. pp. 793-796. (Rivede la letteratura riguardante la presenza di HPV nei cheratoacantomi e descrive un caso di variante Gryzbowski di cheratoacantomi che non ha mostrato la presenza di HPV)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. “Il cheratoacantoma solitario è un carcinoma a cellule squamose: tre esempi con metastasi”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Descrive tre casi di cheratoacantomi che hanno metastatizzato. Sottolinea la necessità di esaminare i linfonodi negli esami di follow-up)
Karaa, A, Khachemoune, A. “Keratoacanthoma: un tumore in cerca di una classificazione”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Recensioni sui cheratoacantomi, incluso il loro rapporto con il carcinoma a cellule squamose e la loro classificazione)
Kirby, JS, Miller, CJ. “Chemioterapia intralesionale per il cancro della pelle non-melanoma: Una revisione pratica”. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Eccellente riassunto dei dati ad oggi per le opzioni non chirurgiche per i cheratoacantomi)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. “The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Descrive varie neoplasie epiteliali iperplastiche che si sono evolute in modo correlato alla dose con il trattamento con sorafenib)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. “Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Nuovo approccio al trattamento dei cheratoacantomi con agente anti-epidermico del recettore del fattore di crescita. Questa potrebbe essere la categoria di agenti più adatta a trattare i cheratoacantomi multipli nel prossimo futuro.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. “Carcinoma basocellulare e cheratoacantoma nelle Hawaii: un rapporto di incidenza”. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Riporta l’incidenza dei cheratoacantomi negli hawaiani)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. “Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant”. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Rivede il rapporto tra cheratoacantomi solitari e carcinomi squamosi crateriformi in uno studio di 220 casi. Descrive la trasformazione maligna che avviene nei cheratoacantomi.)
Schwartz, RA. “Cheratoacantoma: un enigma clinico-patologico”. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Discute il potenziale maligno dei cheratoacantomi e la presenza nella sindrome di Muir-Torre)
Schwartz, RA. “Cheratoacantoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Descrive diversi tipi di cheratoacantomi e il loro comportamento clinico)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. “Keratoacanthoma centrifigum marginatum: risposta al 5-fluorouracile topico”. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Rivede il cheratoacantoma centrifigum marginatum e descrive l’uso del 5-fluorouracile topico nel trattamento dei cheratoacantomi.)
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