- La citotossicità anticorpo-dipendente mediata dalle cellule o ADCC è un meccanismo critico alla base dell’efficacia clinica degli anticorpi terapeutici antitumorali;
- L’esocitosi dei granuli è un meccanismo importante nella Citotossicità mediata dalle cellule dipendente dagli anticorpi o ADCC
- La stimolazione del recettore Fc (FcR) delle cellule NK umane attivate stimola l’espressione del ligando Fas sulle cellule NK facilitando l’uccisione delle cellule tumorali con Fas.
Negli ultimi decenni, la citotossicità cellulo-mediata dipendente dagli anticorpi o ADCC è stata identificata come uno dei meccanismi critici alla base dell’efficacia clinica degli anticorpi terapeutici antitumorali. ADCC è una risposta immunitaria innata mediata dalle cellule. Si tratta di un meccanismo effettore chiave attraverso il quale gli anticorpi terapeutici diretti contro obiettivi di superficie cellulare sulle cellule tumorali esercitano il loro effetto clinico.
Il processo è mediato attraverso i recettori Fc e iC3b che portano le cellule effettrici del sistema immunitario, tra cui natural killer (NK), monociti, macrofagi ed eosinofili.
Le cellule NK sono grandi cellule linfoidi che esercitano la citotossicità sulle Immunoglobuline G1 (IgG1) e IgG3
La via della perforina/granzima (esocitosi dei granuli) è uno dei principali meccanismi coinvolti in questo processo di uccisione delle cellule tumorali target. Questa via è critica per i meccanismi di difesa dell’ospite, compresa la clearance virale e l’uccisione delle cellule tumorali.
Oltre all’esocitosi dei granuli, la stimolazione del recettore Fc (FcR) delle cellule NK umane attivate stimola l’espressione del ligando di Fas (FasL o CD95L, una proteina transmembrana di tipo II che appartiene alla famiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF)) sulle cellule NK (questa è l’up-regulation trascrizionale del ligando di Fas). Questo, a sua volta, facilita l’uccisione delle cellule tumorali con Fas (CD95/APO-1).
Inoltre, quando le cellule NK a riposo si attivano, i loro recettori Fas diventano competenti per fornire segnali autocrini di suicidio. L’interazione del ligando Fas sulle cellule NK stimolate dal recettore Fc con i loro recettori Fas può provocare l’apoptosi delle cellule NK che influenza criticamente la capacità di queste cellule di mediare la morte cellulare paracrina e autocrina.
Citotossicità mediata da anticorpi: Il processo
- Un anticorpo, come un’immunoglobulina G (IgG), si lega a una cellula cancerosa bersaglio che è stata riconosciuta da anticorpi specifici. La porzione Fc di questo anticorpo è riconosciuta dal recettore Fc di una cellula NK (o PBMC).
- NK, grandi cellule linfoidi che esercitano la citotossicità su bersagli opsonizzati IgG1 o IgG3 rilasciando perforina (una proteina citolitica che si trova nei granuli dei linfociti T citotossici o CTL) e granzimi (granuli citoplasmatici tossici)
- In seguito alla degranulazione, la perforina si inserisce nella membrana plasmatica delle cellule tumorali bersaglio.
- Dopo essere entrata nella cellula cancerosa bersaglio, questo processo lisa attivamente (innesca l’apoptosi)
Esempio
In circa il 30% di tutti i tumori al seno, le cellule mostrano sulla loro superficie livelli anormalmente alti del recettore costitutivamente attivo, il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano o HER2. Questi tumori al seno sono conosciuti come tumori al seno HER2 positivi. HER2 può, in questo caso, essere usato come antigene bersaglio.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) inibisce la crescita del cancro al seno HER2-positivo attraverso l’attivazione di una risposta tumorale dell’ospite tramite ADCC
Efficacia clinica
Studi hanno dimostrato che la rimozione degli ingredienti anticorpali fucosilati dalla terapia anticorpale elicita un’elevata ADCC eludendo gli effetti inibitori delle IgG del plasma sul legame FcgammaRIIIa (interazione lato effettore) e degli anticorpi fucosilati sul legame antigenico (interazione lato target).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Espressione differenziale dei granzimi A e B nei sottoinsiemi di linfociti citotossici umani e nelle cellule T regolatrici. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Link all’articolo: http://www.bloodjournal.org/…
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