FARMACOLOGIA CLINICA
GnRH induce la produzione e il rilascio di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH) dalle gonadotrophiccells dell’ipofisi anteriore. A causa di un positivo estradiolo (E2) feedback atmidcycle, liberazione GnRH è aumentato con conseguente LH-surge. Questo aumento di LH induce l’ovulazione del follicolo dominante, la ripresa della meiosi dell’ovocita e successivamente la luteinizzazione, come indicato dall’aumento dei livelli di progesterone.
Cetrotide® compete con il GnRH naturale per il legame con i recettori di membrana sulle cellule ipofisarie e quindi controlla il rilascio di LH eFSH in modo dose-dipendente. L’inizio della soppressione dell’LH è di circa un’ora con la dose da 3 mg e di due ore con la dose da 0,25 mg. Questa soppressione è mantenuta dal trattamento continuo e c’è un effetto più pronunciato su LH che su FSH. Un rilascio iniziale di gonadotropine endogene non è stato rilevato con Cetrotide®, che è coerente con un effetto antagonista.
Gli effetti di Cetrotide® su LH e FSH sono reversibili dopo la sospensione del trattamento. Nelle donne, Cetrotide® ritarda l’aumento di LH e di conseguenza l’ovulazione, in modo dose-dipendente. I livelli di FSH non sono influenzati alle dosi usate durante la stimolazione ovarica controllata. A seguito di una singola dose di 3 mg di Cetrotide®, è stata stabilita una durata d’azione di almeno 4 giorni. Una dose di Cetrotide® 0,25 mg ogni 24 ore ha dimostrato di mantenere l’effetto.
Farmacocinetica
I parametri farmacocinetici di dosi singole e multiple di Cetrotide® (cetrorelix acetato per iniezione) in soggetti adulti sani di sesso femminile sono riassunti nella tabella 1.
Tabella 1: Parametri farmacocinetici di Cetrotide® in seguito alla somministrazione sottocutanea (sc) di 3 mg singoli o 0,25 mg singoli e multipli (ogni giorno per 14 giorni).
| Dose singola 3 mg | Dose singola 0,25 mg | Dose multipla 0.25 mg | |
| Numero di soggetti | 12 | 12 | |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2.4-48.8) | 20.6 (4.1-179.3) |
| Cmax | 28.5 (22.5-36.2) | 4.97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36,7-54,2) |
| * CL | 1,28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima osservata t½ Emivita di eliminazione Cmax Massima concentrazione plasmatica; dose multipla Css, max AUC Area sotto la curva; dose singola AUC0-inf, dose multipla AUCt CL clearance plasmatica totale Vz Volume di distribuzione Media geometrica (95% CIln), *media aritmetica, † mediana (min-max) ‡ Basato sulla somministrazione iv (n=6, studio separato 0013) |
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Assorbimento
Cetrotide® viene assorbito rapidamente dopo l’iniezione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa una o due ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta media di Cetrotide® dopo la somministrazione sottocutanea a soggetti sani di sesso femminile è dell’85%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di Cetrotide® dopo una singola dose endovenosa di 3 mg è circa 1 l/kg. Il legame proteico in vitro al plasma umano è dell’86%.
Le concentrazioni di Cetrotide® nel liquido follicolare e nel plasma erano simili il giorno del prelievo degli ovociti in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata. Dopo la somministrazione sottocutanea di Cetrotide® 0,25 mg e 3 mg, le concentrazioni plasmatiche di cetrorelix erano inferiori o nell’intervallo del limite inferiore di quantificazione il giorno del prelievo degli ovociti e dell’embriotransfer.
Metabolismo
Dopo la somministrazione sottocutanea di 10 mg di Cetrotide® a donne e uomini, Cetrotide® e piccole quantità di (1-9), (1-7), (1-6) e (1-4) peptidi sono stati trovati in campioni di bile per 24 ore.
Negli studi in vitro, Cetrotide® era stabile al metabolismo di fase I e fase II. Cetrotide® è stato trasformato dalle peptidasi, e il peptide (1-4) era il metabolita predominante.
Escrezione
Dopo la somministrazione sottocutanea di 10 mg di cetrorelix a maschi e femmine, solo cetrorelix invariato è stato rilevato nelle urine. In 24 ore, cetrorelix e piccole quantità dei peptidi (1-9), (1-7), (1-6) e (1-4) sono stati trovati in campioni di bile. Il 2-4% della dose è stato eliminato nell’urina come cetrorelix invariato, mentre il 5-10% è stato eliminato come cetrorelix e i quattro metaboliti nella bile. Pertanto, solo il 7-14% della dose totale è stato recuperato come cetrorelix invariato e metaboliti nelle urine e nella bile fino a 24 ore. Theremaining porzione della dose può non essere stato recuperato poiché bile e urina non sono stati raccolti per un periodo di tempo più lungo.
Popolazioni speciali
Indagini farmacocinetiche non sono state eseguite né in soggetti con funzione renale o epatica compromessa, né negli anziani, né nei bambini (vedi PRECAUZIONI).
Differenze farmacocinetiche in diverse razze non sono state determinate.
Non ci sono prove di differenze nei parametri farmacocinetici per Cetrotide® tra soggetti sani e pazienti sottoposti a stimolazione ovarica controllata.
Interazioni farmaco-farmaco
Nessuno studio formale di interazione farmaco-farmaco è stato eseguito con Cetrotide® (vedere PRECAUZIONI).
Studi clinici
Settecentotrentadue (732) pazienti sono stati trattati con Cetrotide® (cetrorelix acetato per iniezione) in cinque studi clinici (due di Fase 2 e tre di Fase 3). La popolazione degli studi clinici era composta da caucasici (95,5%) e da neri, asiatici, arabi e altri (4,5%). Le donne avevano un’età compresa tra i 19 e i 40 anni (media: 32). Gli studi hanno escluso soggetti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), soggetti con riserva ovarica bassa o assente e soggetti con endometriosi di stadio III-IV.
In questi studi clinici sono stati studiati due regimi di dosaggio, sia una singola dose per ciclo di trattamento che dosaggi multipli. Negli studi di fase 2, una dose singola di 3 mg è stata stabilita come dose minima efficace per l’inibizione degli sbalzi prematuri di LH con un periodo di protezione di almeno 4 giorni. Quando Cetrotide® viene somministrato in un regime multidose, 0,25 mg è stato stabilito come dose minima efficace. L’entità e la durata della soppressione dell’LH sono dipendenti dalla dose.
Nel programma di Fase 3, l’efficacia del singolo regime di dosaggio da 3 mg di Cetrotide® e del regime di dosaggio multiplo da 0,25 mg di Cetrotide® è stata stabilita separatamente in due studi clinici adeguati e ben controllati utilizzando comparatori attivi. Un terzo studio clinico non comparativo ha valutato solo il regime di dosi multiple da 0,25 mg di Cetrotide®. Il trattamento di stimolazione ovarica con FSH ricombinante o gonadotropina menopausale umana (hMG) è stato iniziato il giorno 2 o 3 di un normale ciclo mestruale. La dose di gonadotropine è stata somministrata in base alla disposizione e alla risposta della singola paziente.
Nello studio con regime a dose singola, Cetrotide®3 mg è stato somministrato il giorno della stimolazione ovarica controllata quando sono stati ottenuti adeguati livelli di estradiolo (400 pg/mL), solitamente il giorno 7 (range giorno 5-12).Se l’hCG non è stato somministrato entro 4 giorni dalla dose di 3 mg di Cetrotide®, allora 0,25 mg di Cetrotide® sono stati somministrati ogni giorno a partire da 96 ore dopo l’iniezione di 3 mg fino al giorno della somministrazione dell’hCG compreso.
Nei due studi con regimi a dosi multiple, Cetrotide®0,25 mg è stato iniziato il giorno 5 o 6 della COS. Entrambe le gonadotropine e Cetrotide® sono state continuate quotidianamente (regime a dosi multiple) fino all’iniezione di gonadotropina corionica umana (hCG).
Sono stati successivamente effettuati il prelievo di ovociti (OPU) seguito da fecondazione in vitro (IVF) o iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) e il trasferimento embrionale (ET). I risultati per Cetrotide® sono riassunti nella seguente tabella 2.
Tabella 2: Risultati degli studi clinici di fase 3 con Cetrotide® (cetrorelix acetato per iniezione) 3 mg in un regime a dose singola (sd) e 0,25 mg in un regime a dose multipla (md)
| Parametro | Cetrotide® 3 mg (sd, studio attivo di confronto) | Cetrotide® 0.25 mg (md, studio comparativo attivo) | Cetrotide® 0,25 mg (md, studio non comparativo) |
| No. di soggetti | 115 | 159 | 303 |
| hCG somministrato | 98,3 | 96,2 | 96,0 |
| Presa di ovociti | 98.3 | 94.3 | 93.1 |
| LH-surge (LH ≥ 10 U/L e P* ≥ 1 ng/mL) † | 0.0 | 1.9 | 1.0 |
| Serum E2 al giorno hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| LH siero al giorno hCG‡, § | 1.0(0.5-2.5) | 1.5 (0.5-7.6) | 1.1(0.5-3.5) |
| No. di follicoli ≥ 11 mm al giorno hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| No. di ovociti: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 |
| Tasso di fecondazione: IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| No. di embrioni trasferiti¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Tasso di gravidanza clinica | |||
| per tentativo | 22,6 | 20.8 | 19.8 |
| per soggetto con ET | 26.3 | 24.1 | 23.3 |
| * Progesterone † Dopo l’inizio della terapia con Cetrotide® ‡ Valori mattutini § Mediana con 5° – 95° percentile Media ± deviazione standard |
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Oltre alla FIV e alla ICSI, una gravidanza è stata ottenuta dopo l’inseminazione intrauterina. Nei cinque studi clinici di Fase 2 e Fase 3, sono state riportate 184 gravidanze su un totale di 732 pazienti (comprese 21 gravidanze in seguito alla sostituzione di embrioni congelati).
Nel regime da 3 mg, 9 pazienti hanno ricevuto una dose supplementare di 0,25 mg di Cetrotide® e altri due pazienti hanno ricevuto due dosi supplementari di 0,25 mg di Cetrotide®. Il numero mediano di giorni di trattamento multiplo con Cetrotide® è stato di 5 (range 1-15) in entrambi gli studi.
Nessuna reazione allergica legata al farmaco è stata riportata da questi studi clinici.
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