Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: quale differenza?

L’anno scorso, un visitatore di Addis Abeba, Etiopia, è stato ammesso al nostro ospedale con meningite tubercolosa, iponatriemia, flutter atriale, ipotensione e un ematocrito del 64%. L’emoconcentrazione e un sodio nelle urine di 196 mmol/L, ottenuto dopo la soluzione salina, hanno suggerito una perdita di sale a livello renale. Una volta esclusa la malattia di Addison, ci siamo chiesti se il paziente avesse un deperimento salino cerebrale (CSW). Dopo la cardioversione, e senza ulteriore soluzione salina, il suo peso si è stabilizzato e la pressione sanguigna (BP) si è normalizzata senza cambiamenti ortostatici. L’azoto ureico nel sangue (BUN) e l’acido urico sono rimasti bassi, il sodio nelle urine è sceso a 71 mmol/L e l’osmolalità delle urine era di 473 mOsm/kg nonostante la persistente iponatriemia. Il suo ematocrito si è assestato a metà degli anni 50. Uno studente di medicina di origine etiope ci ha ricordato che i residenti di Addis Abeba hanno ematocriti elevati a causa dell’altitudine. Mentre ci chiedevamo come chiamare la sua malattia, abbiamo rivolto la nostra attenzione alla terapia. A causa dei sintomi neurologici con iponatriemia refrattaria e un’osmolalità delle urine persistentemente alta, gli abbiamo dato una soluzione salina ipertonica.

Abbiamo avuto difficoltà a dire la differenza tra CSW e la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), e la distinzione non ha modificato il nostro approccio alla sua gestione. La nostra esperienza era tipica? C’è una differenza tra CSW e SIADH? E se sì, che differenza fa? L’ambiguità del nostro caso è piuttosto tipica della maggior parte della letteratura sul tema della CSW. Una panoramica storica può aiutarci a capire meglio perché ci chiediamo: è CSW o SIADH?

Poco dopo la seconda guerra mondiale, la disponibilità del fotometro a fiamma ha reso possibile la determinazione clinica della concentrazione di sodio nel siero. Yale fu uno dei primi centri medici ad avere il nuovo dispositivo, e alcune delle prime osservazioni pubblicate sull’iponatriemia vennero da Yale. Il ruolo della deplezione di sale nell’eziologia dell’iponatriemia era ben noto ai medici dell’epoca (Donald Seldin, comunicazione telefonica personale, ottobre 2007). Nel 1936, McCance definì le conseguenze della deplezione di sale nell’uomo normale.1 I pazienti con perdite di sale extrarenali complicate dall’iponatriemia erano comuni e, coerentemente con la descrizione di McCance, espellevano urine praticamente prive di sodio.

Nel 1950, Peters et al.2 riportarono tre pazienti visti allo Yale New Haven Hospital con iponatriemia e malattie del sistema nervoso centrale. In ogni paziente, le perdite di sodio nelle urine persistevano nonostante l’iponatriemia e una dieta ricca di sale. Anche se due dei pazienti erano gravemente ipertesi, sono stati descritti come “segni clinici di disidratazione”. Due anni dopo, Cort3 descrisse un altro paziente simile visto a Yale, e chiamò la sindrome CSW. Con una dieta fortemente ridotta al sodio, la sua paziente continuava ad espellere sodio nelle urine; tuttavia, nonostante il bilancio sodico negativo, rimaneva normotesa.3,4

Nel 1953, Leaf et al.5 dimostrarono che la somministrazione esogena dell’ormone antidiuretico vasopressina provocava iponatriemia e una natriuresi dipendente dalla ritenzione idrica e dall’aumento di peso. Questo non era “spreco di sale”; era una risposta fisiologica a un volume intravascolare espanso. Quattro anni dopo, Schwartz et al.6 pubblicarono il loro articolo di riferimento sulla SIADH. Un articolo successivo del gruppo di Yale attribuì l’iponatriemia nelle malattie neurologiche alla SIADH.7 Per oltre 20 anni, il termine CSW è praticamente scomparso dalla letteratura.

Nel 1981, Nelson et al.8 studiarono l’iponatriemia in pazienti neurochirurgici, principalmente l’emorragia subaracnoidea, e trovarono che i volumi ematici misurati isotopicamente erano contratti; attribuirono questo risultato alla CSW. Altri autori hanno associato l’iponatriemia nell’emorragia subaracnoidea a un aumento dei livelli di peptidi natriuretici, a un bilancio negativo del sodio,9,10 e a una bassa pressione venosa centrale.11 Una ricerca MEDLINE tra il 1981 e oggi, utilizzando la parola chiave CSW, ha prodotto 119 articoli, con solo 3 articoli precedenti. La CSW è tornata di moda.

Una diagnosi valida di “spreco di sale” richiede la prova di perdite urinarie di sale inappropriate e di un ridotto “volume effettivo di sangue arterioso”. Sfortunatamente, non esiste un gold standard per definire un’inappropriata escrezione urinaria di sodio. Il “volume ematico arterioso effettivo” è un concetto, non una variabile misurabile; infatti, spesso lo definiamo clinicamente guardando l’escrezione urinaria di sodio.12

La letteratura sulla CSW si basa su diversi criteri per la deplezione di volume: determinazioni dirette del volume del sangue e del plasma, bilancio negativo del sodio, impressioni cliniche, livelli plasmatici di arginina vasopressina e peptidi natriuretici, e risposte alla terapia.4,13-15 Nessuna di queste misure è all’altezza del compito.

Alcuni rapporti sulla CSW hanno usato una bassa massa di globuli rossi per definire l’ipovolemia. Tuttavia, lo spreco di sale dovrebbe lasciare costante la massa di globuli rossi, abbassando il volume plasmatico e aumentando l’ematocrito. Le misurazioni del volume plasmatico sono almeno dirette alla variabile corretta, ma non possono nemmeno rispondere alla domanda. La maggior parte del volume plasmatico risiede nei vasi di capacità venosa. La venocostrizione mediata dalla simpatia può ridurre il volume plasmatico senza causare una vera ipovolemia.4 Un bilancio dei fluidi negativo dovrebbe causare l’emoconcentrazione. Sorprendentemente, l’ematocrito è raramente riportato nei casi di presunta CSW.14

La diagnosi di CSW è spesso basata sul bilancio negativo del sodio. Tuttavia, i pazienti con SIADH sviluppano anche un bilancio sodico negativo.5,6,16-Gli studi sull’equilibrio dovrebbero includere i dati del primo contatto con il personale medico o paramedico; una di queste analisi ha dimostrato che oltre il 90% dei pazienti con emorragia subaracnoidea era in equilibrio sodico positivo al loro arrivo nell’unità di terapia intensiva e successivo “equilibrio sodico negativo”, quindi una risposta fisiologica appropriata a un eccesso di sodio.4 I pazienti con emorragia subaracnoidea sono trattati con volumi estremamente grandi di soluzione salina isotonica per mantenere la perfusione cerebrale. Diminuire la velocità di infusione potrebbe portare a una breve natriuresi “overshoot” a causa dell’internalizzazione adattativa dei componenti del riassorbimento del sodio nel tubulo prossimale in risposta all’espansione sostenuta del volume.4,19

Come il primo rapporto sulla sindrome di Peters et al.2, molti articoli sulla CSW si basano su impressioni cliniche di deplezione del volume. I nefrologi sanno quanto possa essere difficile da determinare. Pochi rapporti pubblicati dettagliano i risultati clinici che supportano una diagnosi di ipovolemia. I valori della pressione sono raramente inclusi. Le misurazioni della pressione venosa centrale sono diventate il gold standard nella letteratura neurochirurgica; una pressione venosa centrale inferiore a 5 cm H2O è considerata incompatibile con la SIADH e diagnostica della CSW.11 Tuttavia, la pressione venosa centrale è raramente misurata nella SIADH senza malattia neurologica, e la pressione venosa centrale ha dimostrato di essere un povero marcatore della pressione di riempimento cardiaco.20

I livelli plasmatici di arginina vasopressina e peptidi natriuretici offrono poco aiuto. Sia la CSW che la SIADH sono associate al rilascio non osmotico di vasopressina. Nella SIADH, i livelli di peptidi natriuretici aumentano in risposta al sovraccarico della circolazione arteriosa con acqua21 , una risposta indistinguibile dalla secrezione provocata da una lesione cerebrale. Il cosiddetto peptide natriuretico cerebrale è solitamente di origine cardiaca; il campionamento della vena giugulare in sospetta CSW non ha supportato il rilascio cerebrale del peptide.22

In molti rapporti di CSW, la correzione dell’iponatriemia con sale è citata come prova della deplezione di sodio. Tuttavia, qualsiasi manovra che aumenta il rapporto tra elettroliti e acqua corporea corregge l’iponatriemia, indipendentemente dalla causa. Ciò che manca è la dimostrazione che l’espansione del volume provoca una diuresi idrica (che riflette la perdita di uno stimolo di volume per la vasopressina). Al contrario, i pazienti con presunta CSW continuano ad espellere urine concentrate nonostante i grandi volumi di soluzione salina isotonica. Uno studio prospettico su pazienti con emorragia subaracnoidea ha dimostrato che la soluzione salina isotonica previene la contrazione di volume ma non l’iponatriemia.23

I marcatori tradizionali della deplezione di volume non sono utili. I livelli di renina e aldosterone sono tipicamente soppressi, ma questi risultati sono stati attribuiti a una riduzione del tono simpatico e/o alla soppressione della secrezione da parte dei peptidi natriuretici.24 Pertanto, i bassi livelli di questi ormoni sono considerati la causa della perdita di sale piuttosto che la risposta all’espansione di volume. I livelli di acido urico sono bassi sia nella SIADH che nella CSW.15 Nella SIADH, un basso livello sierico di acido urico è attribuito all’espansione di volume. Nella CSW, lo stesso risultato è attribuito all’alterazione del riassorbimento del sodio da parte del tubulo prossimale. Un gruppo ha proposto che la risposta della clearance dell’acido urico alla correzione dell’iponatriemia sia usata come test diagnostico,15,25 ma senza un gold standard per definire la deplezione di volume, abbiamo difficoltà ad accettare questo marcatore surrogato.

I nostri colleghi neurochirurghi continueranno probabilmente ad attribuire l’iponatriemia alla CSW. I neurointensivisti infondono abitualmente grandi volumi di soluzione salina ai loro pazienti, e per una buona ragione. Il vasospasmo e l’infarto cerebrale sono preoccupazioni serie nell’emorragia subaracnoidea; l’iponatriemia, con il suo conseguente edema cerebrale, aumenta il rischio di questa complicazione.26 Poiché la soluzione salina isotonica non previene né cura l’iponatriemia, l’infusione di soluzione salina ipertonica è diventata routine.27

I nefrologi possono essere più a loro agio con una diagnosi di SIADH. Ma come dobbiamo trattare la SIADH associata alla patologia intracerebrale? Noi crediamo che qualsiasi grado di iponatriemia in un paziente con una lesione di massa intracranica o un’emorragia, un trauma cranico, un ictus recente o un intervento chirurgico al cervello dovrebbe richiedere un trattamento con soluzione salina ipertonica. Il rischio di deterioramento neurologico o di ernia in questi pazienti è troppo grande, la restrizione idrica è troppo lenta e la soluzione salina isotonica può peggiorare l’iponatriemia nella SIADH.28

C’è una differenza tra CSW e SIADH? Dubitiamo che se ne possa dimostrare una. E se sono diverse, che differenza fa? Probabilmente nessuna; il trattamento è lo stesso: il sale. Poiché sia i neurochirurghi che i nefrologi sono d’accordo con questo approccio, forse “sindrome da mancanza di sale cerebrale” è il nome che si adatta meglio.

• © 2008 American Society of Nephrology