I geni coinvolti nella carenza di piruvato deidrogenasi forniscono ciascuno istruzioni per produrre una proteina che è un componente di un gruppo di proteine chiamato complesso della piruvato deidrogenasi. Questo complesso gioca un ruolo importante nei percorsi che convertono l’energia dal cibo in una forma che le cellule possono utilizzare. Il complesso della piruvato deidrogenasi converte una molecola chiamata piruvato, che si forma dalla scomposizione dei carboidrati, in un’altra molecola chiamata acetil-CoA. Questa conversione è essenziale per iniziare la serie di reazioni chimiche che producono energia per le cellule.
Il complesso della piruvato deidrogenasi è composto da copie multiple di diversi enzimi chiamati E1, E2, ed E3, ognuno dei quali esegue una parte della reazione chimica che converte il piruvato in acetil-CoA. Inoltre, altre proteine incluse nel complesso assicurano il suo corretto funzionamento. Una di queste proteine, la proteina legante E3, attacca E3 al complesso e fornisce la struttura corretta affinché il complesso svolga la sua funzione. Altre proteine associate controllano l’attività del complesso: la piruvato deidrogenasi fosfatasi accende (attiva) il complesso, mentre la piruvato deidrogenasi chinasi spegne (inibisce) il complesso.
L’enzima E1, chiamato anche piruvato deidrogenasi, è composto da quattro parti (subunità): due subunità alfa (chiamate E1 alfa) e due beta (chiamate E1 beta). Le mutazioni nel gene che fornisce le istruzioni per fare E1 alfa, il gene PDHA1, sono la causa più comune della carenza di piruvato deidrogenasi, rappresentando circa l’80% dei casi. Queste mutazioni portano a una carenza di proteina E1 alfa o danno luogo a una proteina anormale che non può funzionare correttamente. Una diminuzione di E1 alfa funzionale porta a una ridotta attività del complesso piruvato deidrogenasi.
Anche altri componenti del complesso piruvato deidrogenasi sono coinvolti nel deficit di piruvato deidrogenasi. Mutazioni nei geni che forniscono istruzioni per E1 beta (il gene PDHB), l’enzima E2 (il gene DLAT), la proteina legante E3 (il gene PDHX), e la piruvato deidrogenasi fosfatasi (il gene PDP1) sono stati identificati in persone con questa condizione. Anche se non è chiaro come le mutazioni in ciascuno di questi geni influenzino il complesso, il funzionamento ridotto di un componente del complesso sembra compromettere l’attività dell’intero complesso. Come per le mutazioni del gene PDHA1, i cambiamenti in questi altri geni portano a una riduzione dell’attività del complesso piruvato deidrogenasi.
Con una diminuzione della funzione di questo complesso, il piruvato si accumula e viene convertito in un’altra reazione chimica in acido lattico. L’acido lattico in eccesso causa l’acidosi lattica negli individui affetti. Inoltre, la produzione di energia cellulare è diminuita. Il cervello, che richiede soprattutto grandi quantità di energia, è gravemente colpito, con conseguenti problemi neurologici associati al deficit di piruvato deidrogenasi.