Biotina ad alte dosi fallisce nello studio sulla SM

La biotina ad alte dosi di grado farmaceutico (MD1003) non ha migliorato significativamente la disabilità o la velocità di camminata in pazienti con sclerosi multipla progressiva (SM), lo studio di fase III SPI2 ha mostrato.

Circa il 12% dei pazienti trattati con biotina rispetto al 9% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo ha soddisfatto l’esito primario dello studio di miglioramento della Expanded Disability Status Scale (EDSS) o del test Timed 25-Foot Walk (T25-FW) (OR 1.35, 95% CI 0.81-2.26), ha riferito Bruce Cree, MD, della University of California San Francisco, e co-autori.

Tutti gli endpoint predefiniti nello studio erano negativi, compresi i livelli sierici di luce neurofilamento.

“Questo studio ha trovato che MD1003 non ha migliorato la disabilità della sclerosi multipla”, Cree e colleghi hanno scritto in Lancet Neurology. “Concentrazioni sieriche elevate di biotina possono falsamente alterare i test di laboratorio che, se male interpretato, potrebbe causare danni iatrogeni.”

“Pertanto, a causa di questo problema di sicurezza e l’assenza di efficacia significativa, MD1003 non può essere raccomandato per il trattamento della sclerosi multipla progressiva,” hanno aggiunto.

I risultati hanno deluso le speranze create dal precedente studio MS-SPI, che ha trovato che la vitamina B solubile in acqua ha migliorato i risultati di disabilità oltre 12 mesi in pazienti con SM progressiva.

Ma MS-SPI è stato criticato per i suoi limiti metodologici e può aver prodotto risultati distorti, osservato Jeremias Motte, MD e Ralf Gold, MD, entrambi di Ruhr-University Bochum in Germania, in un editoriale di accompagnamento.

“In particolare, il breve follow-up della fase controllata con placebo e l’effetto placebo molto piccolo in MS-SPI (nessuno dei pazienti trattati con placebo raggiunto l’endpoint primario) ha favorito differenze significative tra i pazienti trattati con biotina e trattati con placebo,” hanno sottolineato.

Biotina è stato discusso come un possibile modo per trattare la SM progressiva di targeting rimielinizzazione, Motte e Gold ha detto. “La biotina, come cofattore per quattro carbossilasi essenziali, potrebbe sostenere la riparazione della mielina migliorando la sintesi degli acidi grassi e proteggere contro la degenerazione assonale guidata dall’ipossia aumentando la produzione di energia nei neuroni”, hanno scritto.

Lo studio SPI2 in doppio cieco ha assegnato in modo casuale 642 partecipanti con sclerosi multipla primaria o secondaria progressiva a placebo o biotina ad alte dosi (100 mg tre volte al giorno; 10.000 volte superiore al livello raccomandato per un adeguato apporto di biotina di 30 mcg/giorno) da febbraio 2017 a giugno 2018.

Al basale, l’età media era circa 53, e il 54% dei partecipanti erano donne. Quasi due terzi (65%) sono stati diagnosticati con SM secondaria progressiva. Il tempo medio dalla diagnosi iniziale era di circa 13 anni, e il 58% aveva bisogno di un aiuto per camminare (punteggio EDSS 6.0 o 6.5). Nello studio erano consentite terapie concomitanti modificanti la malattia; il 46% dei partecipanti le stava usando al momento della randomizzazione.

L’endpoint primario era un composito della percentuale di partecipanti con miglioramento confermato in EDSS o T25-FW al mese 12, confermato al mese 15, rispetto al basale. I criteri per il miglioramento EDSS sono stati soddisfatti da 7% nel gruppo biotina e 6% nel gruppo placebo (OR 1.07, 95% CI 0.57-2.02). I criteri per il miglioramento T25-FW sono stati soddisfatti dal 7% nel gruppo biotina e dal 3% nel gruppo placebo (OR 2.02, 95% CI 0.98-4.39).

Al mese 15, i punteggi di impressione globale clinica tra i gruppi biotina e placebo non differiscono. Le analisi esplorative della luce del neurofilamento nel siero, i marcatori MRI dell’integrità assonale e il conteggio giornaliero dei passi non hanno trovato differenze tra i gruppi di trattamento.

Circa un paziente su quattro (26%) in entrambi i gruppi ha avuto almeno un evento avverso grave ed emergente dal trattamento. I disturbi del sistema nervoso, più comunemente le ricadute della SM, sono stati riportati più frequentemente. Nonostante le strategie di mitigazione, biotina ad alta dose ha portato a risultati di laboratorio imprecisi per i test utilizzando anticorpi biotinilati.

Le limitazioni del disegno dello studio hanno incluso una durata relativamente breve per la valutazione dell’endpoint primario e l’uso di terapie modificanti la malattia, che possono aver confuso i risultati.

Tutto lo sviluppo di MD1003 è fermato, secondo MedDay Pharmaceuticals, che ha sponsorizzato lo studio. “Tranne il ben noto rischio di interferenza con i risultati di laboratorio che porta a potenziali diagnosi errate o trattamenti errati, nessun nuovo segnale di sicurezza è emerso dagli studi clinici”, ha detto l’azienda.