Avandia

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in dettaglio altrove nell’etichettatura:

• Infarto cardiaco
• Grandi eventi avversi cardiovascolari
• Edema
• Aumento di peso
• Effetti epatici
• Edema maculare
• Fratture
• Effetti ematologici
• Ovulazioni

Esperienza degli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Adulto

Negli studi clinici, circa 9.900 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con AVANDIA.

Sperimentazioni a breve termine di AVANDIA come monoterapia e in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti: L’incidenza e i tipi di eventi avversi riportati negli studi clinici a breve termine di AVANDIA come monoterapia sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3: Eventi avversi (≥5% in qualsiasi gruppo di trattamento) riportati dai pazienti in studi clinici a breve termine in doppio cieco con AVANDIA come monoterapia

In generale, i tipi di reazioni avverse senza riguardo alla gravità riportati quando AVANDIA è stato usato in combinazione con una sulfonilurea o metformina erano simili a quelli durante la monoterapia con AVANDIA.

Eventi di anemia ed edema tendevano ad essere riportati più frequentemente a dosi più alte, ed erano generalmente da lievi a moderati in gravità e di solito non richiedevano l’interruzione del trattamento con AVANDIA.

Negli studi in doppio cieco, l’anemia è stata riportata in 1,9% dei pazienti che ricevevano AVANDIA come monoterapia rispetto allo 0,7% sul placebo, 0,6% sulle sulfoniluree e 2,2% sulla metformina. Le segnalazioni di anemia erano maggiori nei pazienti trattati con una combinazione di AVANDIA e metformina (7,1%) e con una combinazione di AVANDIA e una sulfonilurea più metformina (6,7%) rispetto alla monoterapia con AVANDIA o in combinazione con una sulfonilurea (2,3%). I livelli più bassi di emoglobina/ematocrito prima del trattamento nei pazienti arruolati negli studi clinici di combinazione con la metformina possono aver contribuito al più alto tasso di segnalazione di anemia in questi studi.

Negli studi clinici, l’edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti che ricevevano AVANDIA come monoterapia rispetto all’1,3% del placebo, 1,0% delle sulfoniluree e 2,2% della metformina. Il tasso di segnalazione di edema era più alto per AVANDIA 8 mg nelle combinazioni di sulfoniluree (12,4%) rispetto alle altre combinazioni, ad eccezione dell’insulina. L’edema è stato riportato nel 14,7% dei pazienti che hanno ricevuto AVANDIA negli studi di combinazione con l’insulina rispetto al 5,4% con la sola insulina. Rapporti di nuova insorgenza o esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia si è verificato a tassi dell’1% per l’insulina da sola, e il 2% (4 mg) e 3% (8 mg) per l’insulina in combinazione con AVANDIA.

In studi controllati di terapia di combinazione conulfoniluree, da lieve a moderata sintomi ipoglicemici, che sembrano essere correlati alla dose, sono stati segnalati. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia ( < 1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi ( < 1%).L’ipoglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente riportato negli studi di combinazione a dose fissa di insulina, anche se pochi pazienti si sono ritirati per ipoglicemia (4 di 408 per AVANDIA più insulina e 1 di 203 per l’insulina da sola). I tassi di ipoglicemia, confermati dalla concentrazione capillare di glucosio nel sangue ≤ 50mg/dL, erano del 6% per l’insulina da sola e del 12% (4 mg) e 14% (8 mg) per l’insulina in combinazione con AVANDIA.

Sperimentazione a lungo termine di AVANDIA come monoterapia: Uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l’uso di AVANDIA (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) come monoterapia in pazienti recentemente diagnosticati con diabete di tipo 2 che non erano precedentemente trattati con farmaci antidiabetici. La tabella 4 presenta le reazioni avverse senza riguardo alla causalità; i tassi sono espressi per 100 anni-paziente (PY) di esposizione per tenere conto delle differenze nell’esposizione al farmaco di prova attraverso i 3 gruppi di trattamento.

In ADOPT, le fratture sono state riportate in un maggior numero di donne trattate con AVANDIA (9.3%, 2.7/100 anni-paziente) rispetto a Glyburide (3.5%, 1.3/100 anni-paziente) o metformina (5.1%, 1.5/100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nel braccio superiore, nella mano e nel piede. L’incidenza osservata di fratture nei pazienti formale era simile tra i 3 gruppi di trattamento.

Tabella 4: Eventi avversi in terapia in qualsiasi gruppo di trattamento riportati in uno studio clinico di 4-6 anni di AVANDIA come monoterapia (ADOPT)

Studio a lungo termine di AVANDIA come terapia combinata (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) era uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di non inferiorità in soggetti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato con dosi massime di metformina o sulfonilurea (glyburide, gliclazide, orglimepiride) per confrontare il tempo per raggiungere l’endpoint combinato cardiovascolare di morte cardiovascolare o ospedalizzazione cardiovascolare tra i pazienti randomizzati all’aggiunta di AVANDIA rispetto a metformina o sulfonilurea. Thetrial incluso pazienti che hanno fallito metformina o sulfonilurea monoterapia; quelli che hanno fallito metformina (n = 2.222) sono stati randomizzati a ricevere AVANDIA comeadd-on terapia (n = 1.117) o add-on sulfonilurea (n = 1.105), e quelli chefailed sulfonilurea (n = 2.225) sono stati randomizzati a ricevere AVANDIA comeadd-on terapia (n = 1.103) o add-on metformina (n = 1.122). I pazienti sono stati trattati per raggiungere l’obiettivo di HbA1c ≤ 7% durante tutto lo studio.

L’età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era maschio e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. AVANDIA ha dimostrato la non inferiorità rispetto al controllo attivo per l’endpoint primario di ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, 95% CI: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari ad eccezione dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedi tabella 5). L’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente maggiore tra i pazienti randomizzati ad AVANDIA.

Tabella 5: Esiti cardiovascolari (CV) per il RECORDTrial

C’era una maggiore incidenza di fratture ossee per i soggetti randomizzati ad AVANDIA in aggiunta a metformina o sulfanilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfanilurea (8,3% contro 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate negli arti superiori e negli arti inferiori distali. Il rischio di frattura sembrava essere più alto nelle femmine rispetto al controllo (11.5% contro 6.3%), che nei maschi rispetto al controllo (5.3% contro 4.3%). Ulteriori dati sono necessari per determinare se c’è un aumento del rischio di frattura nei maschi dopo un periodo più lungo di follow-up.

Pediatrico

AVANDIA è stato valutato per la sicurezza in un singolo, attivo studio controllato di pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 in cui 99 sono stati trattati con AVANDIA e 101 con metformina. Le reazioni avverse più comuni (>10%) senza considerare la causalità sia per AVANDIA che per la metformina erano mal di testa (17% contro 14%), nausea (4% contro 11%), nasofaringite (3% contro 12%) e diarrea (1% contro 13%). In questo studio, un caso di chetoacidosi diabetica è stato riportato nel gruppo della metformina. Inoltre, c’erano 3 pazienti nel gruppo rosiglitazone che avevano FPG di circa 300 mg/dL, chetonuria 2+ e un gap anionico elevato.

Anomalie di laboratorio

ematologiche

Le diminuzioni dell’emoglobina media e dell’ematocrito si sono verificate in modo adose-correlato nei pazienti adulti trattati con AVANDIA (diminuzioni medie negli studi individuali fino a 1,0 g/dl di emoglobina e fino a 3,3% di ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente durante i primi 3 mesi dopo l’inizio della terapia con AVANDIA o dopo un aumento della dose di AVANDIA. Il decorso temporale e l’entità delle diminuzioni sono stati simili nei pazienti trattati con un’associazione di AVANDIA e altri agenti ipoglicemici o con una monoterapia con AVANDIA. I livelli pre-trattamento di emoglobina ed ematocrito erano più bassi nei pazienti negli studi di combinazione di metformina e possono aver contribuito al più alto tasso di segnalazione di anemia. In un singolo studio in pazienti pediatrici, sono state riportate diminuzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito (diminuzioni medie di 0,29 g/dl e 0,95%, rispettivamente). Piccole diminuzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito sono state riportate anche in pazienti pediatrici trattati con AVANDIA. Anche la conta dei globuli bianchi è diminuita leggermente nei pazienti adulti trattati con AVANDIA. Le diminuzioni dei parametri ematologici possono essere correlate all’aumento del volume plasmatico osservato con il trattamento con AVANDIA.

Lipidi

Sono stati osservati cambiamenti nei lipidi sierici dopo il trattamento con AVANDIA negli adulti. Piccoli cambiamenti nei parametri lipidici del siero sono stati riportati nei bambini trattati con AVANDIA per 24 settimane.

Livelli di transaminasi nel siero

Negli studi clinici pre-approvazione in 4.598 pazienti trattati con AVANDIA (3.600 anni-paziente di esposizione) e in un esperimento a lungo termine di 4-6 anni in 1.456 pazienti trattati con AVANDIA (4.954 anni-paziente di esposizione), non c’era evidenza di epatotossicità indotta dal farmaco.

Negli studi controllati pre-approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con AVANDIA ha avuto aumenti delle ALT >3X il limite superiore del normaleconfrontato con lo 0,2% sul placebo e lo 0,5% sui comparatori attivi. Gli aumenti delle ALT nei pazienti trattati con AVANDIA erano reversibili. L’iperbilirubinemia è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti trattati con AVANDIA rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all’1% nei pazienti trattati con i comparatori attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni farmacologiche idiosincratiche che hanno portato a insufficienza epatica.

Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati ad AVANDIA in aggiunta a metformina o sulfonilurea (10.849 pazienti-anni di esposizione) e tometformina più sulfonilurea (10.209 pazienti-anni di esposizione) avevano un tasso di aumento delle ALT a ≥3X limite superiore della norma di circa 0.2 e 0,3 per100 anni-paziente di esposizione, rispettivamente.

Esperienza post-marketing

In aggiunta alle reazioni avverse riportate dagli studi clinici, gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante l’uso post-approvazione di AVANDIA. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

In pazienti che ricevono la terapia con tiazolidinedioni, eventi avversi gravi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati all’espansione del volume (es,

In pazienti che ricevono la terapia con i tiazolidioni sono stati riportati eventi avversi gravi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati all’espansione di volume (per esempio, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e versamenti pleurici).

Ci sono rapporti postmarketing con AVANDIA di epatite, elevazione degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore del normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene la causalità non sia stata stabilita.

Ci sono rapporti postmarketing con AVANDIA di rash, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnsonsyndrome.

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