Attività di malattia nella calcificazione anulare mitrale

PROSPETTIVA CLINICA

La calcificazione anulare mitrale (MAC) è associata a eventi cardiovascolari e disfunzione della valvola mitrale, ma la sua fisiopatologia è incompletamente compresa. Abbiamo impiegato un approccio di imaging multimodale tra cui 18F-fluorodeossiglucosio e 18F-fluoruro di sodio tomografia a emissione di positroni, tomografia computerizzata calcificazione, ed ecocardiografia per indagare la patologia di MAC e chiarire i fattori associati con la sua prevalenza, attività della malattia, e la progressione della malattia. I pazienti che avevano la MAC (34% dei pazienti) avevano una maggiore attività infiammatoria e di calcificazione mediante tomografia a emissione di positroni nell’anulus mitrale. Inoltre, l’attività di calcificazione era più strettamente associata al punteggio di calcio della tomografia computerizzata-MAC, all’infiammazione, al sesso femminile e alla disfunzione renale. Allo stesso modo, la progressione del MAC su ripetute scansioni di tomografia computerizzata dopo 2 anni è stata strettamente associata al MAC al basale, con il più veloce tasso di progressione trovato in quelli con alti punteggi di tomografia computerizzata-MAC al basale e la più alta attività di calcificazione. Al contrario, i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e l’attività di calcificazione nell’osso o in aree aterosclerotiche remote non erano associati all’attività della malattia né alla progressione. Questo suggerisce che l’attività e la progressione della MAC sono caratterizzate da un circolo vizioso di calcio stabilito, lesioni e infiammazione all’interno della valvola che spinge un’ulteriore attività di calcificazione. Questi risultati supportano il concetto che le strategie terapeutiche rivolte alla MAC dovranno concentrarsi sulla rottura di questo circolo vizioso di calcificazione.

Fattori associati alla prevalenza di MAC

Il punteggio mediano di calcio MAC-CT al basale era 0 (IQR, 0-316) AU ed era più alto nelle donne (283 AU) rispetto agli uomini (0 AU; P=0,001). Complessivamente, 35 (33,7%) pazienti avevano MAC su CT (CT+; 837 AU), che erano più anziani, avevano il doppio delle probabilità di essere di sesso femminile, avevano più AVC, BMD più bassa, e ridotta velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) rispetto ai pazienti senza MAC (CT-). Entrambi i gruppi avevano un ampio carico di fattori di rischio di malattie cardiovascolari (Tabella 1). In un modello di regressione logistica multipla, il sesso femminile e il punteggio di calcio AVC erano statisticamente associati in modo significativo alla prevalenza di MAC (Tabella 3).

Attività infiammatoria anulare mitrale (18F-FDG PET)

Trentatré pazienti (32%) hanno soddisfatto i criteri per la mancata soppressione miocardica dell’assorbimento fisiologico del 18F-FDG e sono stati esclusi da ulteriori analisi dei soli dati FDG. Nei pazienti rimanenti, la TBRmax mitrale anulare 18F-FDG mediana era 1,21 (IQR, 1,14-1,39), più alta nei pazienti con CT-MAC (CT+ 1,44 ) rispetto a quelli senza (CT- 1,17 ; P<0,001) o con i controlli (1,06 ; P<0,001). Una moderata correlazione è stata osservata tra i punteggi 18F-FDG TBRmax mitrale anulare e CT-MAC (r=0,50, P<0,001; Tabella 4).

L’assorbimento del 18F-FDG TBRmax anulare mitrale era negativamente correlato al colesterolo totale e alle lipoproteine a bassa densità (r=-0,30; P=0,014) ed era più alto nelle donne (1.33 ) rispetto agli uomini (1,19 ; P=0,037); non vi era alcuna correlazione con altri biomarcatori sierici né con l’attività 18F-FDG misurata in aree remote (valvola aortica, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; Tabella 4).

Attività MAC (18F-Fluoruro PET)

L’assorbimento medio anulare mitrale 18F-fluoruro TBRmax nell’intera coorte di studio (104 pazienti) era 1,44 (IQR, 1,27-1,89). I pazienti con CT-MAC avevano un maggiore assorbimento di 18F-fluoruro (CT+ 2,32 ) rispetto a quelli senza (CT- 1,30 ; P<0,001). L’attività del 18F-fluoruro dell’anulus mitrale è apparsa più strettamente correlata ai marcatori locali del carico della malattia. Una forte correlazione è stata osservata tra l’attività 18F-fluoruro mitrale anulare e il punteggio CT-MAC al basale (r=0,79, P<0,001; Figura 1A) mentre una correlazione moderata è stata osservata con l’uptake 18F-FDG (r=0,32, P=0,001; Figura 1B). In confronto, modeste o nessuna correlazione sono state osservate tra la captazione mitrale anulare 18F-fluoruro e la captazione in altre aree (aorta, r=0,23, P=0,025; valvola aortica, r=0,19, P=0,053; arterie coronarie, r=0,14, P=0,159; e osso, r=0,02, P=0,861) o biomarcatori del siero tra cui calcio, fosfatasi alcalina, e marcatori lipidici (Tabella 3). L’assorbimento del 18F-fluoruro anulare mitrale era più alto nelle donne rispetto agli uomini (2,01 contro 1,36; P=0,002), e nei pazienti con funzione renale compromessa (eGFR<60 mL/min/1,73m2) rispetto a quella conservata (1,39 contro 1,26; P=0,046).

Tra la coorte di controllo, il più alto valore di 18F-fluoruro TBRmax era 1,64. Questo cutoff è stato utilizzato per classificare i pazienti della coorte di studio come aventi un aumento dell’assorbimento del 18F-fluoruro (>1,64, PET+) o no (≤1,64, PET-). Complessivamente, 36 (35,6%) pazienti avevano un aumento dell’assorbimento del 18F-fluoruro (mediana TBRmax, 2,30). I pazienti PET+ avevano un punteggio mediano di calcio CT-MAC di 834 (139-2107), mentre i pazienti PET- non avevano MAC (Figura 1C). Rispetto ai pazienti PET-, i pazienti PET+ erano più anziani, più probabilmente di sesso femminile, avevano più AVC, BMD e eGFR più bassi (Tabella 1). In un modello di regressione lineare multipla, i punteggi di calcio CT-MAC e AVC, il sesso femminile e l’eGFR hanno dimostrato un’associazione statisticamente significativa con l’attività della malattia MAC. Quando il 18F-FDG TBRmax è stato aggiunto al modello, i predittori significativi dell’attività del MAC 18F-fluoruro erano CT-MAC al basale e 18F-FDG TBRmax nel sottogruppo di pazienti con soppressione miocardica riuscita (Tabella 5).

Progressione della malattia nella calcificazione anulare mitrale

Sessanta pazienti della coorte di studio sono stati sottoposti a ecocardiografia ripetuta e CT dopo una mediana di 741 (IQR, 726-751) giorni (Figura 2 include esempi di 3 pazienti). Il tasso di progressione annuale del punteggio di calcio CT-MAC era di 2 (0-166) AU all’anno. Le associazioni più forti di progressione MAC sono state osservate con CT-MAC al basale (r=0,82, P<0,001; Figura 3A), 18F-fluoruro (r=0,75, P<0,001; Figura 3B) e attività 18F-FDG (r=0,48; P<0,002). Le donne tendevano ad avere un tasso maggiore di progressione della MAC (34 AU/a) rispetto agli uomini (0 AU/a; P=0,083). Non c’era alcuna associazione tra l’eGFR al basale e la progressione della MAC (r=-0.13; P=0.308) né differenze nel tasso di progressione della MAC tra quelli con e senza malattia renale cronica avanzata (P=0.933). Non ci sono state associazioni con la progressione del MAC per la lipoproteina a bassa densità (r=-0,10; P=0,444), HDL (lipoproteina ad alta densità; r=-0,08, P=0,524) o lipoproteina(a) (r=0,07, P=0,629).

Tutti i 22 (36,7%) pazienti con CT-MAC al basale (CT+) hanno dimostrato una progressione nei loro punteggi CT-MAC (tasso mediano di progressione 199 AU/a). Otto (21,1%) dei 38 pazienti senza CT-MAC al basale (CT-) hanno sviluppato nuovi MAC (punteggio CT-MAC al secondo esame 135 AU). La regressione del MAC non è stata osservata. In un modello di regressione lineare multipla, il punteggio di calcio CT-MAC al basale (β=0,048 per 100 AU; P=0,013) era un predittore indipendente della progressione log-trasformata della MAC dopo l’aggiustamento per l’età (β=0,008 per anno; P=0,847), il sesso (β=-0,580; P=0.368) ed eGFR (β=-0.063 per 10 mL/min; P=0.718).

I pazienti con un aumento della captazione anulare mitrale della PET al 18F-fluoruro hanno dimostrato una progressione più rapida rispetto ai pazienti senza (progressione CT-MAC: PET+ 200 versus PET- 0 AU/y; P<0.001). Nei modelli di regressione logistica multinomiale aggiustati per l’età e il sesso, c’era un’associazione più forte dell’assorbimento positivo della PET con 18F-fluoruro (PET+) con un tasso di progressione MAC superiore alla mediana (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001), che sotto la mediana (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002). Risultati simili sono stati ottenuti con l’assorbimento del 18F-fluoruro come variabile continua (progressione MAC sopra la mediana: OR, 1,95 per 0,1 incremento in TBRmax; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; progressione MAC sotto la mediana: OR, 1,71; 95% CI 1,23-2,37; P=0,001).

Considerando i dati PET e CT insieme, i pazienti PET-CT- non hanno dimostrato una progressione MAC (progressione MAC mediana, 0 AU/a, n=32), mentre la progressione MAC è stata più alta nei pazienti PET+CT+ (270 AU/a, n=18). La progressione intermedia è stata osservata nei pazienti PET+CT- (47 AU/a, n=5) e PET-CT+ (102 AU/a, n=4; Figura 3C).

Discussione

Abbiamo usato l’imaging multimodale all’avanguardia per studiare la MAC, fornendo nuove conoscenze sulla fisiopatologia di questa condizione comune e sui fattori associati alla sua prevalenza, attività della malattia e progressione. Abbiamo confermato che il MAC è caratterizzato sia dalla calcificazione che dall’attività infiammatoria che aumenta proporzionalmente al carico MAC di base. È importante notare che mentre il sesso femminile, la disfunzione renale e l’attività infiammatoria locale sono stati associati all’attività della malattia MAC, la correlazione più forte è stata il carico locale di calcio già presente nell’anulus della valvola. Osservazioni simili sono state fatte rispetto alla progressione, con la progressione più veloce osservata nei pazienti con il più grande carico basale di MAC. Noi, quindi, suggeriamo che una volta stabilito, l’attività MAC e la progressione sono caratterizzati da un circolo vizioso di calcio stabilito, lesioni e infiammazione all’interno della valvola che richiede ulteriore attività di calcificazione. Questi risultati supportano il concetto che le strategie terapeutiche rivolte al MAC dovranno concentrarsi sulla rottura di questo ciclo vizioso di calcificazione.

Nonostante la sua alta prevalenza, il contributo alla disfunzione della valvola mitrale e la prognosi avversa,4 la patobiologia del MAC rimane incompleta. Inoltre, le opzioni terapeutiche sono limitate poiché manca una terapia medica efficace e l’intervento chirurgico è reso complicato dalla sua presenza.24 C’è, quindi, un urgente bisogno di illuminare la fisiopatologia alla base di MAC e di identificare nuove strategie terapeutiche per prevenire le sue sequele cliniche.9 Descriviamo un nuovo approccio di imaging multimodale per aiutare a rispondere a questa esigenza. In primo luogo, abbiamo applicato il punteggio di calcio CT per definire la presenza di MAC e per quantificare la prevalenza della malattia, il peso e la progressione. In secondo luogo, abbiamo usato il 18F-FDG per misurare l’attività infiammatoria. Anche se il 18F-FDG era interpretabile solo in due terzi dei pazienti, i nostri dati dimostrano chiaramente che la MAC è una condizione infiammatoria con il segnale 18F-FDG PET che aumenta in proporzione alla gravità della malattia al basale. Infine, abbiamo usato il 18F-fluoruro PET come marcatore dell’attività di calcificazione dimostrando una stretta associazione con la progressione successiva e costruendo su un corpo crescente di letteratura che utilizza il 18F-fluoruro per l’immagine di microcalcificazione cardiovascolare in via di sviluppo. L’uso di una coorte di pazienti con malattia calcifica della valvola aortica ha fornito una popolazione di pazienti ad alto rischio di sviluppare MAC, come evidenziato dalla prevalenza particolarmente elevata. Questo ci ha dato l’opportunità di valutare l’attività e la progressione della malattia nei pazienti con MAC consolidata, ma anche nei pazienti che successivamente hanno sviluppato MAC durante il follow-up. Ha anche fornito intuizioni sul perché alcuni pazienti con stenosi aortica sviluppano la MAC, mentre altri no, con il sesso femminile, l’insufficienza renale e l’AVC avanzata che sembrano essere di particolare importanza in questa popolazione.

Fattori associati all’attività della malattia nella MAC

Utilizzando la PET al 18F-fluoruro, abbiamo dimostrato che l’attività di calcificazione nell’anulus mitrale è strettamente legata al segnale infiammatorio locale fornito dall’imaging 18F-FDG. Questo è coerente con gli studi istologici di valvole mitrali escisse che dimostrano una maggiore espressione di cellule pro-calcifiche e mediatori adiacenti agli infiltrati T-linfocitari e suggerisce che la deposizione di calcio è strettamente correlata all’attività infiammatoria.5,6 Tuttavia, l’attività MAC era, infatti, più strettamente associata al punteggio di calcio CT-MAC basale. Risultati simili sono stati osservati per la progressione: i pazienti con una rapida progressione della malattia e una maggiore attività della malattia erano quelli con i più alti punteggi di calcio CT al basale. Infatti, il MAC al basale era il più forte predittore della progressione del MAC, replicando qui i risultati dello studio multietnico dell’aterosclerosi.7

Crediamo che i nostri dati concordanti sull’attività e sulla progressione della malattia del MAC abbiano importanti implicazioni terapeutiche. I risultati sono notevolmente simili alle osservazioni fatte nella stenosi aortica, dove è stato suggerito che il calcio all’interno della valvola aumenta lo stress meccanico e le lesioni che portano all’infiammazione e all’aumento dell’attività di calcificazione.25 Un simile ciclo autoperpetuante di calcificazione che induce ulteriore calcificazione potrebbe anche essere alla base della MAC. Lo sviluppo di una terapia medica efficace in entrambe le condizioni richiederà probabilmente strategie che interrompano questo ciclo senza influire sulla salute delle ossa. Sono attualmente in corso studi che testano tali terapie in pazienti con stenosi aortica (SALTIRE2, NCT02132026), fornendo l’opportunità di indagare il loro impatto sulla MAC bystander.

Limitazioni dello studio

La nostra coorte di studio comprendeva partecipanti con malattia calcifica della valvola aortica. Anche se questo ha garantito alte proporzioni di MAC prevalenti e incidenti, i nostri risultati potrebbero non essere direttamente applicabili ai pazienti con malattia isolata della valvola mitrale o altre condizioni note per essere associate a MAC. Inoltre, la dimensione del nostro campione era modesta, precludendo un esame più dettagliato dei determinanti e delle conseguenze della microcalcificazione e dell’infiammazione. Inoltre, un terzo dei pazienti ha soddisfatto i criteri per la soppressione FDG miocardica fallita e sono stati esclusi dall’analisi dei dati FDG. Ulteriori studi che esplorano il ruolo della PET-CT in campioni più grandi e in diverse popolazioni di pazienti sono garantiti. Tali studi possono beneficiare dell’uso di contrasto CT per indagare meglio la distribuzione spaziale di PET uptake all’interno dell’anulus mitrale e per migliorare la riproducibilità interosservatore. Inoltre, le tecnologie avanzate di elaborazione delle immagini come la soglia adattiva possono migliorare la delineazione dell’uptake, e l’ECG-gating dell’acquisizione PET può ridurre la sfocatura dell’immagine a causa del movimento cardiaco.

Conclusioni

In questa coorte, anche se il sesso femminile, la disfunzione renale e l’attività infiammatoria locale sono emersi come importanti determinanti dell’attività della malattia in MAC, il più forte determinante era il punteggio di calcio CT-MAC basale. Inoltre, più alto è il carico basale della MAC, più alta è l’attività della malattia e più veloce è il tasso di progressione. Questo può riflettere un circolo vizioso di calcio stabilito che genera ulteriore calcificazione all’interno dell’anulus mitrale che può essere un obiettivo adatto di terapie future.

Footnotes