Come parte del sistema immunitario gli anticorpi riconoscono e neutralizzano gli agenti patogeni invasori. Le diverse classi di anticorpi sono definite dalle diverse catene pesanti che portano all’interno della loro struttura anticorpale, dove ogni classe di anticorpi esercita funzioni effettrici distinte che permettono loro di penetrare diversi tessuti all’interno del corpo e di reclutare un particolare insieme diversificato di cellule effettrici del sistema immunitario.
Le cellule B che producono anticorpi possono cambiare la classe di immunoglobuline che producono attraverso un processo di riarrangiamento genomico inducibile chiamato ricombinazione class-switch. Questa ricombinazione genetica può avvenire in due orientamenti – se il riarrangiamento corretto si verifica un gene produttivo che codifica una nuova classe di immunoglobuline, l’altro orientamento impedisce la produzione di immunoglobuline. Teoricamente, questi due eventi hanno una probabilità uguale di verificarsi, risultando in un tasso di fallimento del 50%, che limiterebbe l’efficienza delle risposte anticorpali. Tuttavia, una nuova ricerca mostra che il sistema immunitario è molto più efficace del semplice caso, con un tasso di successo del 90% a favore dei riarrangiamenti funzionali nel class-switching.
La prima classe di immunoglobuline prodotte come parte di una risposta immunitaria è IgM. La catena pesante μ all’interno di queste molecole è ciò che le denota come IgM. Man mano che la risposta immunitaria progredisce, le immunoglobuline prodotte dalle cellule B cambiano da classi prevalentemente IgM a IgG, IgE o IgA a seconda del tipo di infezione. Ciascuna delle IgG, IgE e IgA è costituita dai propri tipi di catena pesante, rispettivamente γ, ε o α, che denotano la loro classe e ogni classe è associata a una funzione diversa; le immunoglobuline IgG sono efficaci contro le infezioni batteriche o virali, le immunoglobuline IgA sono gli effettori primari del sistema immunitario mucosale e le immunoglobuline IgE sono efficaci contro alcuni parassiti e spesso associate ad allergie e asma.
I geni che codificano le regioni costanti di ogni classe di immunoglobuline a catena pesante sono tutti preceduti da una sequenza di commutazione ripetitiva distinta – Sμ, Sγ, Sε e Sα. Durante la commutazione di classe, l’enzima deaminasi indotta dall’attivazione crea rotture del filamento di DNA nella regione Sμ e un’altra S. Questi filamenti di DNA sono poi riparati da una giunzione di estremità non omologa per dare un orientamento che, nel 90% dei casi, dà origine a una nuova regione costante al posto dell’immunoglobulina di classe IgM mentre la sequenza intermedia viene circolarizzata ed espulsa, o in appena il 10% dei casi, inattiva il gene dell’anticorpo attraverso la sua incorporazione in un orientamento invertito.
Cellule knockout per il fattore di riparazione del DNA ATM kinasi, che coordina la risposta alle rotture del DNA deaminasi indotte dall’attivazione, hanno mostrato una ridotta polarizzazione di orientamento nella commutazione di classe delle immunoglobuline. Inoltre, l’espressione delle proteine leganti il DNA H2AX, Rif-1 e 53BP-1 che impediscono ai filamenti di DNA rotti di essere resecati, promuovendo così l’unione di estremità non omologhe, ha dimostrato di influenzare positivamente la polarizzazione di orientamento nella commutazione di classe delle immunoglobuline. Gli autori dello studio propongono che l’inibizione della resezione dell’estremità accentua una predisposizione intrinseca della ricombinazione class-switch a procedere in un orientamento specifico. L’orientamento preferito di questi eventi di ricombinazione è dettato dalla topologia degli elementi del gene della catena pesante e permette la giunzione non omologa delle estremità per riparare le rotture che non sono correttamente accoppiate e potrebbero unirsi in entrambi gli orientamenti.
L’unico altro esempio conosciuto di ricombinazione del DNA orientata all’orientamento è la ricombinazione VDJ, che funziona anche nelle cellule B per variare la sequenza degli anticorpi per ottenere il riconoscimento dell’antigene. I meccanismi alla base di questi processi sono poco conosciuti, ma sembra che entrambi si siano evoluti per essere il più efficaci possibile per garantire la produzione di anticorpi e fornire una risposta immunitaria efficace.