Il peptide legato al gene della calcitonina (CGRP) è un neurotrasmettitore peptidico con potenti proprietà vasodilatatrici. Si ritiene che il CGRP abbia un ruolo primario nella patogenesi dell’emicrania. Come tale, CGRP e i suoi recettori sono ovvi obiettivi drogabili per nuovi agenti antiemicrania. Mentre lo sviluppo di antagonisti del recettore CGRP in piccole molecole è iniziato per primo, nessuno di questi agenti è ancora disponibile nella pratica clinica. Al contrario, sia gli anticorpi monoclonali (mAB) anti-CGRP che i recettori anti-CGRP hanno completato lo sviluppo clinico, e i primi rappresentanti di queste due classi sono disponibili sul mercato. I MAB sono approvati per la prevenzione degli attacchi di emicrania nell’emicrania cronica o episodica, con trattamenti a lungo termine. Alla luce del ruolo fisiologico esercitato dal CGRP nella regolazione del tono vascolare, i rischi potenziali di un’inibizione a lungo termine delle funzioni del CGRP hanno sollevato preoccupazioni diffuse. Queste preoccupazioni sono state correttamente affrontate dal mABs anti recettore CGRP erenumab con uno studio clinico in aperto di 5 anni; tuttavia, questo studio è attualmente in corso e i risultati non sono ancora disponibili, lasciando qualche incertezza sul profilo della sicurezza a lungo termine di erenumab. Preoccupazioni simili possono essere sollevate con i mAB diretti anti-CGRP, che intrappolano il peptide impedendo l’attivazione del recettore. Tuttavia, esistono prove che la CGRP plasmatica è rilevabile nei pazienti cronicamente trattati con mAB anti-CGRP. Supponendo che il CGRP plasmatico sia un marcatore indiretto dei livelli di peptide nei siti recettoriali vascolari, tale CGRP residuo manterrebbe un livello fisiologico di stimolazione recettoriale, nonostante una consolidata attività antiemicranica dei mABs. Questo potrebbe rappresentare un potenziale vantaggio nel profilo di sicurezza dei mAB anti-CGRP, ma deve essere confermato e ampliato con i dati sulla CGRP plasmatica libera.