Anatomia e fisiologia II

Questa sezione riguarda come il sistema immunitario va in tilt. Quando va in tilt, e diventa troppo debole o troppo forte, porta ad uno stato di malattia. I fattori che mantengono l’omeostasi immunologica sono complessi e incompletamente compresi.

Immunodeficienze

Come avete visto, il sistema immunitario è abbastanza complesso. Ha molti percorsi che utilizzano molti tipi di cellule e segnali. Poiché è così complesso, ci sono molti modi in cui può andare male. Le immunodeficienze ereditarie derivano da mutazioni genetiche che colpiscono componenti specifici della risposta immunitaria. Ci sono anche immunodeficienze acquisite con effetti potenzialmente devastanti sul sistema immunitario, come l’HIV.

Immunodeficienze ereditarie

Una lista di tutte le immunodeficienze ereditate è ben oltre lo scopo di questo libro. La lista è lunga quasi quanto quella delle cellule, proteine e molecole di segnalazione del sistema immunitario stesso. Alcune deficienze, come quelle del complemento, causano solo una maggiore suscettibilità ad alcuni batteri Gram-negativi. Altre sono più gravi nelle loro conseguenze. Certamente, la più grave delle immunodeficienze ereditarie è la malattia da immunodeficienza combinata grave (SCID). Questa malattia è complessa perché è causata da molti difetti genetici diversi. Ciò che li raggruppa è il fatto che entrambi i bracci delle cellule B e T della risposta immunitaria adattativa sono colpiti.

I bambini con questa malattia di solito muoiono di infezioni opportunistiche entro il loro primo anno di vita a meno che non ricevano un trapianto di midollo osseo. Tale procedura non era ancora stata perfezionata per David Vetter, il “ragazzo nella bolla”, che fu trattato per la SCID dovendo vivere quasi tutta la sua vita in un bozzolo di plastica sterile per i 12 anni prima della sua morte per infezione nel 1984. Una delle caratteristiche che fanno funzionare così bene i trapianti di midollo osseo è la capacità proliferativa delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo. Solo una piccola quantità di midollo osseo da un donatore sano viene data per via endovenosa al ricevente. Il midollo trova la sua strada verso l’osso dove lo popola, finendo per ricostituire il sistema immunitario del paziente, che di solito è distrutto in precedenza da un trattamento con radiazioni o farmaci chemioterapici.

I nuovi trattamenti per la SCID utilizzando la terapia genica, inserendo geni non difettosi in cellule prelevate dal paziente e restituendole, hanno il vantaggio di non aver bisogno della corrispondenza dei tessuti richiesta per i trapianti standard. Anche se non è un trattamento standard, questo approccio è promettente, soprattutto per coloro in cui il trapianto di midollo osseo standard ha fallito.

Virus dell’immunodeficienza umana/AIDS

Anche se molti virus causano la soppressione del sistema immunitario, solo uno lo cancella completamente, ed è il già citato HIV. Vale la pena discutere la biologia di questo virus, che può portare al ben noto AIDS, in modo da comprendere tutti i suoi effetti sul sistema immunitario. Il virus si trasmette attraverso lo sperma, i fluidi vaginali e il sangue, e può essere catturato da comportamenti sessuali a rischio e dalla condivisione di aghi da parte dei consumatori di droghe per via endovenosa. Ci sono a volte, ma non sempre, sintomi simili all’influenza nelle prime 1 o 2 settimane dopo l’infezione. Questo è poi seguito dalla sieroconversione. Gli anticorpi anti-HIV che si formano durante la sieroconversione sono la base della maggior parte dello screening iniziale dell’HIV fatto negli Stati Uniti. Poiché la sieroconversione richiede tempi diversi in individui diversi, vengono effettuati più test AIDS a distanza di mesi per confermare o eliminare la possibilità di infezione.

Dopo la sieroconversione, la quantità di virus che circola nel sangue scende e rimane a un livello basso per diversi anni. Durante questo periodo, i livelli di cellule CD4+, specialmente le cellule T helper, diminuiscono costantemente, fino a quando ad un certo punto, la risposta immunitaria è così debole da provocare malattie opportunistiche e infine la morte. Il CD4 è il recettore che l’HIV usa per entrare nelle cellule T e riprodursi. Dato che le cellule T helper CD4+ giocano un ruolo importante in altre risposte immunitarie delle cellule T e nelle risposte anticorpali, non dovrebbe essere una sorpresa che entrambi i tipi di risposte immunitarie siano alla fine seriamente compromesse.

Il trattamento della malattia consiste in farmaci che prendono di mira le proteine codificate dal virus che sono necessarie per la replicazione virale ma sono assenti nelle normali cellule umane. Prendendo di mira il virus stesso e risparmiando le cellule, questo approccio ha avuto successo nel prolungare significativamente la vita degli individui HIV-positivi. D’altra parte, un vaccino contro l’HIV è stato 30 anni in sviluppo ed è ancora lontano anni. Poiché il virus muta rapidamente per eludere il sistema immunitario, gli scienziati hanno cercato parti del virus che non cambiano e quindi sarebbero buoni obiettivi per un candidato vaccino.

Ipersensibilità

La parola “ipersensibilità” significa semplicemente sensibile oltre i normali livelli di attivazione. Allergie e risposte infiammatorie a sostanze ambientali non patogene sono state osservate fin dagli albori della storia. Ipersensibilità è un termine medico che descrive sintomi che sono ormai noti per essere causati da meccanismi di immunità non correlati. Tuttavia, è utile per questa discussione utilizzare i quattro tipi di ipersensibilità come guida per comprendere questi meccanismi. La figura 1 e la tabella 1 forniscono una panoramica dei quattro tipi di ipersensibilità:

Tabella 1. I componenti del sistema immunitario causano quattro tipi di ipersensibilità.
Tipo I: Ipersensibilità mediata dalle IgE	Tipo II: Ipersensibilità citotossica mediata dalle IgG	Tipo III: Ipersensibilità mediata dal complesso immunitario	Tipo IV: Ipersensibilità mediata dalle cellule
Le IgE sono legate ai mastociti attraverso la loro porzione Fc. Quando un allergene si lega a questi anticorpi, la reticolazione delle IgE induce la degranulazione.	Le cellule vengono distrutte dall’anticorpo legato, sia dall’attivazione del complemento che da una cellula T citotossica con un recettore Fc per l’anticorpo (ADCC).	I complessi antigene-anticorpo si depositano nei tessuti, causando l’attivazione del complemento, che attira i neutrofili al sito.	Le cellule Th1 secernono citochine, che attivano i macrofagi e le cellule T citotossiche e possono causare l’accumulo di macrofagi nel sito.
Cause anafilassi localizzata e sistemica, allergie stagionali tra cui la febbre da fieno, allergie alimentari come quelle ai crostacei e alle arachidi, orticaria ed eczema.	Cellule rosse distrutte dal complemento e dagli anticorpi durante una trasfusione di gruppi sanguigni non corrispondenti o durante l’eritroblastosi fetale	Le forme più comuni di malattia da immunocomplessi si vedono nella glomerulonefrite, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico.	Le forme più comuni sono la dermatite da contatto, la reazione alla tubercolina e le malattie autoimmuni come il diabete mellito di tipo I, la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide.

Si noti che i tipi I-III sono mediati dalle cellule B, mentre l’ipersensibilità di tipo IV è esclusivamente un fenomeno delle cellule T.

Ipersensibilità immediata (tipo I)

Gli antigeni che causano risposte allergiche sono spesso indicati come allergeni. La specificità della risposta di ipersensibilità immediata si basa sul legame delle IgE allergene-specifiche alla superficie dei mastociti. Il processo di produzione di IgE specifiche all’allergene è chiamato sensibilizzazione ed è un prerequisito necessario perché si manifestino i sintomi dell’ipersensibilità immediata. Le allergie e l’asma allergica sono mediate dalla degranulazione dei mastociti che è causata dalla reticolazione delle molecole IgE specifiche all’antigene sulla superficie dei mastociti. I mediatori rilasciati hanno vari effetti vasoattivi già discussi, ma i sintomi principali degli allergeni inalati sono l’edema nasale e il naso che cola causati dall’aumento della permeabilità vascolare e dall’aumento del flusso sanguigno dei vasi sanguigni nasali. Poiché questi mediatori vengono rilasciati con la degranulazione dei mastociti, le reazioni di ipersensibilità di tipo I sono solitamente rapide e si verificano entro pochi minuti, da cui il termine ipersensibilità immediata.

La maggior parte degli allergeni sono di per sé non patogeni e quindi innocui. Alcuni individui sviluppano allergie lievi, che vengono solitamente trattate con antistaminici. Altri sviluppano allergie gravi che possono causare uno shock anafilattico, che può essere potenzialmente fatale entro 20-30 minuti se non trattato. Questo calo della pressione sanguigna (shock) con annesse contrazioni della muscolatura liscia bronchiale è causato dalla degranulazione sistemica dei mastociti quando un allergene viene mangiato (per esempio, crostacei e arachidi), iniettato (da una puntura d’ape o dalla somministrazione di penicillina), o inalato (asma). Poiché l’epinefrina aumenta la pressione sanguigna e rilassa la muscolatura liscia dei bronchi, è usata di routine per contrastare gli effetti dell’anafilassi e può essere salvavita. I pazienti con allergie gravi conosciute sono incoraggiati a tenere sempre con loro degli iniettori automatici di epinefrina, specialmente quando sono lontani da un facile accesso agli ospedali.

Gli allergologi usano i test cutanei per identificare gli allergeni nell’ipersensibilità di tipo I. Nei test cutanei, gli estratti di allergeni vengono iniettati nell’epidermide, e un risultato positivo di un gonfiore morbido e pallido nel sito circondato da una zona rossa (chiamato risposta wheal e flare), causato dal rilascio di istamina e dei mediatori dei granuli, si verifica di solito entro 30 minuti. Il centro molle è dovuto alla fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni e il rossore è causato dall’aumento del flusso di sangue nella zona che risulta dalla dilatazione dei vasi sanguigni locali nel sito.

Ipersensibilità di tipo II e di tipo III

L’ipersensibilità di tipo II, che comporta la lisi mediata dalle IgG delle cellule da parte delle proteine del complemento, si verifica durante trasfusioni di sangue non corrispondenti e malattie della compatibilità del sangue come l’eritroblastosi fetale (vedi sezione sui trapianti). L’ipersensibilità di tipo III si verifica con malattie come il lupus eritematoso sistemico, dove gli antigeni solubili, per lo più DNA e altro materiale del nucleo, e gli anticorpi si accumulano nel sangue al punto che l’antigene e l’anticorpo precipitano lungo le pareti dei vasi sanguigni. Questi immunocomplessi spesso si depositano nei reni, nelle articolazioni e in altri organi dove possono attivare le proteine del complemento e causare infiammazione.

Ipersensibilità ritardata (tipo IV)

L’ipersensibilità ritardata, o ipersensibilità di tipo IV, è sostanzialmente una risposta immunitaria cellulare standard. Nell’ipersensibilità ritardata, la prima esposizione a un antigene è chiamata sensibilizzazione, in modo tale che alla ri-esposizione, una risposta cellulare secondaria risulta, secernendo citochine che reclutano macrofagi e altri fagociti al sito. Queste cellule T sensibilizzate, della classe Th1, attiveranno anche cellule T citotossiche. Il tempo necessario perché questa reazione si verifichi spiega il ritardo di 24-72 ore nello sviluppo.

Il test classico per l’ipersensibilità ritardata è il test della tubercolina per la tubercolosi, dove le proteine batteriche del M. tuberculosis sono iniettate nella pelle. Un paio di giorni dopo, un test positivo è indicato da un’area rossa in rilievo e dura al tatto, chiamata indurazione, che è una conseguenza dell’infiltrato cellulare, un accumulo di macrofagi attivati. Un test tubercolinico positivo significa che il paziente è stato esposto al batterio e mostra una risposta immunitaria cellulare ad esso.

Un altro tipo di ipersensibilità ritardata è la sensibilità al contatto, dove sostanze come il nichel metallico causano un’area rossa e gonfia al contatto con la pelle. L’individuo deve essere stato precedentemente sensibilizzato al metallo. Un caso molto più grave di sensibilità al contatto è l’edera velenosa, ma molti dei sintomi più duri della reazione sono associati alla tossicità dei suoi oli e non sono mediati dalle cellule T.

Risposte autoimmuni

I casi peggiori di reazione eccessiva del sistema immunitario sono le malattie autoimmuni. In qualche modo, la tolleranza si rompe e il sistema immunitario negli individui con queste malattie comincia ad attaccare il proprio corpo, causando danni significativi. La causa scatenante di queste malattie è, il più delle volte, sconosciuta, e i trattamenti sono di solito basati sulla risoluzione dei sintomi usando farmaci immunosoppressori e antinfiammatori come gli steroidi. Queste malattie possono essere localizzate e invalidanti, come nell’artrite reumatoide, o diffuse nel corpo con sintomi multipli che differiscono nei diversi individui, come nel caso del lupus eritematoso sistemico.

I trigger ambientali sembrano giocare un ruolo importante nelle risposte autoimmuni. Una spiegazione per la rottura della tolleranza è che, dopo alcune infezioni batteriche, una risposta immunitaria a un componente del batterio reagisce in modo incrociato con un autoantigene. Questo meccanismo si vede nella febbre reumatica, un risultato dell’infezione con il batterio Streptococcus, che causa la gola streptococcica. Gli anticorpi alla proteina M di questo patogeno reagiscono in modo incrociato con un componente antigenico della miosina cardiaca, una delle principali proteine contrattili del cuore che è fondamentale per il suo normale funzionamento. L’anticorpo si lega a queste molecole e attiva le proteine del complemento, causando danni al cuore, specialmente alle valvole cardiache. D’altra parte, alcune teorie propongono che avere più malattie infettive comuni in realtà previene le risposte autoimmuni. Il fatto che le malattie autoimmuni siano rare nei paesi che hanno un’alta incidenza di malattie infettive supporta questa idea, un altro esempio dell’ipotesi igienica discussa in precedenza in questo capitolo.

Ci sono anche fattori genetici nelle malattie autoimmuni. Alcune malattie sono associate ai geni MHC che un individuo esprime. La ragione di questa associazione è probabilmente perché se le molecole MHC di un individuo non sono in grado di presentare un certo autoantigene, allora quella particolare malattia autoimmune non può verificarsi. Nel complesso, ci sono più di 80 diverse malattie autoimmuni, che sono un problema di salute significativo negli anziani. La tabella qui sotto elenca alcune delle più comuni malattie autoimmuni, gli antigeni che vengono presi di mira, e il segmento della risposta immunitaria adattativa che causa il danno.

Tabella 2. Malattie autoimmuni
Malattia	Autoantigene	Sintomi
Malattia celiaca	Tessuto transglutaminasi	Danno all’intestino tenue
Diabete mellito tipo I	Beta cellule del pancreas	Bassa produzione di insulina; incapacità di regolare il glucosio nel siero
Malattia di Graves	Ricettore dell’ormone stimolante la tiroide (l’anticorpo blocca il recettore)	Ipertiroidismo
Tiroidite di Hashimoto	Ricettore dell’ormonerecettore dell’ormone stimolante la tiroide (l’anticorpo imita l’ormone e stimola il recettore)	Ipotiroidismo
Lupus eritematoso	DNA nucleare e proteine	Danneggiamento di molti sistemi corporei
Miastenia gravis	Recettore dell’acetilcolina nelle giunzioni neuromuscolari	Debilitante debolezza muscolare
Artrite reumatoide	Antigeni delle capsule articolari	Infiammazione cronica delle articolazioni

Rassegna del capitolo

La risposta immune può essere sotto-reattiva o iperreattiva. L’immunità soppressa può derivare da difetti genetici ereditati o dall’acquisizione di virus. Le risposte immunitarie iperreattive includono le ipersensibilità: Risposte immunitarie mediate da cellule B e T progettate per controllare gli agenti patogeni, ma che portano a sintomi o complicazioni mediche. I casi peggiori di risposte immunitarie iperreattive sono le malattie autoimmuni, dove il sistema immunitario di un individuo attacca il suo stesso corpo a causa della rottura della tolleranza immunologica. Queste malattie sono più comuni negli anziani, quindi il loro trattamento sarà una sfida in futuro con l’aumento della popolazione anziana nel mondo.

Self Check

Rispondete alla domanda(i) qui sotto per vedere quanto bene avete capito gli argomenti trattati nella sezione precedente.

Glossario

Ipersensibilità ritardata: (tipo IV) risposta immunitaria mediata dalle cellule T contro gli agenti patogeni che infiltrano i tessuti interstiziali, causando un infiltrato cellulare

Ipersensibilità immediata: (tipo I) degranulazione dei mastociti mediata dalle IgE causata dalla reticolazione delle IgE di superficie da parte dell’antigene

sensibilizzazione: prima esposizione ad un antigene

malattia da immunodeficienza combinata grave (SCID): mutazione genetica che colpisce entrambi i bracci delle cellule T e B della risposta immunitaria

Ipersensibilità di tipo I: risposta immediata mediata dalla degranulazione dei mastociti causata dalla reticolazione delle molecole IgE specifiche dell’antigene sulla superficie dei mastociti

Ipersensibilità di tipo II: danno cellulare causato dal legame dell’anticorpo e dall’attivazione del complemento, di solito contro i globuli rossi

Ipersensibilità di tipo III: danno ai tessuti causato dal deposito di complessi anticorpo-antigene (immunitario) seguito dall’attivazione del complemento

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