[105] La ciclobenzaprina è utile per il dolore?

La ciclobenzaprina è una molecola triciclica scoperta nel 1956 che è strutturalmente legata all’amitriptilina e all’imipramina. Valutata inizialmente come possibile tranquillante, è stata notata per avere proprietà simili all’atropina negli animali.1 In Canada, i Merck Frosst Research Laboratories hanno previsto la ciclobenzaprina come rilassante dei muscoli scheletrici attivo a livello centrale.2 Tuttavia, fu presto evidente che, pur essendo sedativa e antimuscarinica, la ciclobenzaprina non era utile per la spasticità3, né per la rigidità nel morbo di Parkinson4.

Health Canada ha approvato la ciclobenzaprina per l’uso a breve termine (< 3 settimane) come coadiuvante del riposo e della terapia fisica per il sollievo dello spasmo muscolare associato a condizioni muscoloscheletriche acute e dolorose.5 Alla fine ha trovato un ampio mercato nordamericano6, ma non è stata autorizzata nella maggior parte dei paesi europei. Questa lettera esamina le prove dei benefici e dei danni della ciclobenzaprina per le comuni indicazioni del dolore, rispetto al placebo.

Utilizzazione in BC

Nel 2016 oltre 118.000 colombiani britannici hanno compilato almeno una prescrizione di ciclobenzaprina. Oltre 71.000 erano utenti per la prima volta (entro 365 giorni). Quasi 300.000 prescrizioni totali sono state compilate, con una dose media di 17 mg/giorno e una durata iniziale di 15 giorni. Le ricariche hanno avuto una durata media di 60 giorni, e oltre 8.600 persone l’hanno assunta in modo continuativo.7 Le spese annuali per la ciclobenzaprina in BC nel 2016 sono state di 3,9 milioni di dollari, di cui PharmaCare ha pagato 1,5 milioni. Il costo dell’ingrediente di una compressa da 10 mg è di 0,40 dollari.

Farmacologia e farmacocinetica

L’emivita media di eliminazione terminale della ciclobenzaprina nei volontari sani è di almeno 18 ore (range 8-37 ore)8 ma può arrivare a 30 ore5. La concentrazione plasmatica può essere aumentata fino a due volte negli anziani o nei soggetti con lieve compromissione epatica, per i quali la monografia raccomanda una riduzione della dose.5

Evidenza degli RCT

Abbiamo identificato 46 RCT controllati con placebo sulla ciclobenzaprina nello spasmo/dolore muscolare del collo o della schiena o nella fibromialgia e siamo stati in grado di recuperare e valutare i dati di 40.9-28 Ad eccezione di 1 studio della durata di > 18 giorni, tutti erano per periodi di trattamento di soli 7-14 giorni.9 Abbiamo giudicato tutti gli RCT ad alto rischio di bias, a causa della possibile perdita di cecità. La maggior parte degli studi ha utilizzato valutazioni soggettive, non convalidate, del dolore e della funzione da parte del medico. Tutti gli studi sono stati finanziati dai produttori di ciclobenzaprina. A causa di questo rischio di distorsione, non possiamo stimare con sicurezza la vera grandezza di qualsiasi effetto sul dolore o sulla funzione.

La maggior parte dei pazienti non trae beneficio, ma alcuni sperimentano un rapido sollievo

Dolore acuto (< 30 giorni)

Otto dei 46 RCT che erano recuperabili hanno arruolato pazienti con spasmo muscolare acuto e dolore al collo e/o alla schiena. Sulla base delle prove disponibili, la nostra stima più ottimistica del beneficio è un numero necessario per trattare (NNT) di 4-7 su 10-14 giorni per ottenere un “miglioramento da moderato a marcato” valutato dal medico.10,13,17,19,21,24 L’inizio dell’effetto della ciclobenzaprina si verifica entro i primi 4 giorni di terapia, ma qualsiasi beneficio rispetto al placebo diminuisce entro la fine della prima settimana, in accordo con il recupero naturale.

Dolore non acuto (> 30 giorni)

Tre RCT hanno arruolato pazienti con spasmo muscolare e dolore al collo e/o alla schiena che era durato almeno 30 giorni.6,9,12 20 studi (riportati in una pubblicazione) hanno utilizzato una popolazione mista con dolore di 13-350 giorni di durata.18 La nostra stima più ottimistica del beneficio è un NNT di 3-4 su 14 giorni per ottenere un “miglioramento moderato o marcato” valutato dal medico. Tutti i 23 RCT nel dolore non acuto hanno trattato i pazienti solo per 2 settimane6,9,12,18 ma solo un RCT ha riportato gli effetti del farmaco prima della fine dello studio. Rispetto al placebo, i benefici della ciclobenzaprina sono stati osservati già a 7 giorni per i parametri oggettivamente misurati (per esempio spasmo muscolare, dolore locale, sensibilità alla palpazione, limitazione del movimento), e sono stati mantenuti fino alla fine dello studio a 14 giorni.12

Fibromialgia

Sei RCT controllati con placebo hanno studiato la ciclobenzaprina per la fibromialgia, utilizzando diverse definizioni della condizione.11,14,15,20,22,23 La durata degli studi variava da 4 settimane a 6 mesi, valutando gli effetti della ciclobenzaprina non prima di una settimana. In uno studio di 3 mesi, la ciclobenzaprina sembrava migliorare i sintomi più del placebo entro 1 settimana per diversi risultati, come l’autovalutazione del sonno da parte del paziente, il dolore e la durata del dolore e della rigidità al mattino.11 La nostra stima più ottimistica del beneficio della ciclobenzaprina è un NNT di 7-8 per ottenere un miglioramento moderato o marcato o “significativo” valutato dal medico a 3 mesi.

Risposta alla dose

Sono stati identificati sei RCT di confronto della dose controllati con placebo in pazienti con dolore.13,16,17,23 In due RCT, la ciclobenzaprina 5 mg TID era efficace quanto 10 mg TID, ma la dose inferiore causava meno sedazione.13,16 L’NNT per un sollievo sostanziale dal dolore era di circa 6-7 entro il giorno 4.13 Uno studio crossover in doppio cieco nella fibromialgia ha confrontato la ciclobenzaprina 10 mg al giorno al momento di coricarsi con 10 mg tre volte al giorno.23 La dose e la frequenza più alte hanno causato molti più effetti avversi senza analgesia aggiuntiva.23 Un RCT ha studiato quattro gruppi: 15 mg a rilascio prolungato (ER) una volta al giorno, 30 mg ER una volta al giorno, 10 mg tre volte al giorno o placebo.17 La proporzione di pazienti che riportavano risposte “buone o eccellenti” per l’utilità del farmaco erano simili tra i gruppi di trattamento 15 mg ER, 30 mg ER e 10 mg tre volte al giorno.17

Danni da ciclobenzaprina

Le sospensioni dovute a eventi avversi erano costantemente più alte con la ciclobenzaprina rispetto al placebo. I danni più comunemente riportati erano effetti depressivi del SNC come sonnolenza/stanchezza e vertigini, ed effetti antimuscarinici come la secchezza delle fauci. Stimiamo il numero necessario per danneggiare (NNH) a 4-5 su 14 giorni per causare almeno un evento avverso, che può essere previsto dopo la prima dose. Questo probabilmente sottostima i danni del mondo reale perché gli individui a più alto rischio di sperimentare effetti avversi sono stati esclusi dagli RCT. Di conseguenza, gli effetti antimuscarinici, come l’alterazione dell’accomodazione visiva, l’aumento della carie dentaria o delle malattie gengivali, l’alterazione dello svuotamento della vescica o la stitichezza sono meno probabili di essere stati catturati in questi studi a breve termine. L’esperienza clinica, gli studi sui database e altre linee di evidenza sollevano la preoccupazione che l’uso a lungo termine dei farmaci antimuscarinici possa causare danni permanenti al cervello, come una maggiore incidenza di demenza successiva.28,29,30

Sospensione della ciclobenzaprina

A causa della sua lunga emivita di eliminazione, la riduzione della dose non dovrebbe essere necessaria dopo un uso a breve termine.5,8 Non abbiamo identificato alcun caso di effetti da sospensione.

Conclusioni

• In B.C. la ciclobenzaprina è prescritta per il dolore acuto a dosi più elevate e per una durata superiore al necessario, ed è spesso prescritta per un uso a lungo termine non approvato.
• Non ci sono prove convincenti che la ciclobenzaprina sia un rilassante muscolare. Gli effetti sul dolore o sulla funzione generale sono probabilmente il risultato della sedazione.
• Se prescritto, si dovrebbe provare prima una dose di 5 mg al momento di coricarsi. L’evidenza suggerisce una titolazione basata sulla risposta e la tollerabilità fino a una dose massima di 15 mg/giorno, per non più di una settimana.

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7. Dati BC Pharmacare, per gentile concessione di Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group e B.C. Ministry of Health (comunicazione personale).
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