Bevezetés
A fekélyes vastagbélgyulladás (UC) a gyulladásos bélbetegségek (IBD) egyik alkategóriája, amely végbélvérzést, hasmenést, hasi fájdalmat, teneszmust és lázat okoz.1,2,2 Leggyakrabban 15 és 30 év közötti embereket érint, de bármelyik korcsoportban és mindkét nemnél előfordulhat.3 Az UC etiológiája és patofiziológiája még mindig nem tisztázott, és számos tényezőtől függ, mint például környezeti tényezők, genetikai tényezők, reaktív oxigénfajok és gasztrointesztinális fertőzések.4
A meszalazin készítmények (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) a fekélyes vastagbélgyulladásban a remisszió indukálására és fenntartására választott gyógyszer.5 Az UC késleltetett felszabadulású mezalazin készítményekkel történő jelenlegi kezelése olyan pH-érzékeny polimereket tartalmaz, amelyek egy meghatározott pH-nál feloldódnak.6 Az Asacol egy szulfátmentes, késleltetett felszabadulású mezalazin készítmény, amely egy akrilgyanta bevonaton (Eudragit-S) belül 5-aminosalicilsav (5-ASA) magból áll. A bevonat feloldódása 7-es vagy annál magasabb pH-nál történik, általában a disztális vékonybélben és a vastagbélben.7
Az aktív UC-ben szenvedő betegeknél az intra-kolonikus pH savas pH-értékekre csökkenhet, ami felveti a pH-függő felszabadulású tabletták nem teljes feloldódásának lehetőségét és csökkenti azok hatékonyságát.2,8 Az alacsony felszívódás és a mezalaminnal szembeni ellenállás UC-betegeknél a kolorektális rák kockázatának ötszörös növekedésével és csökkent életminőséggel jár.4,9 Ezért hatékony társterápiákat kell keresni az 5-ASA felszabadulásának növelésére UC-betegeknél, akik az ép Asacol tablettát a széklettel választják ki.
A közelmúltban jelentették, hogy a mezalamin és az omeprazol mint protonpumpa-gátló (PPI) kombinációja gyorsítja a nyálkahártya gyógyulását UC-betegeknél.10 A pantoprazol szintén a protonpumpa-gátlók családjába tartozik, amelyek a H + – K + – ATP enzim aktivitását gátolva gátolják a gyomorsav szekrécióját és jelentősen emelik a gyomorsav pH-ját. Az FDA által vényköteles gyógyszerként engedélyezett, és széles körben alkalmazzák a gastrooesophagealis reflux és a peptikus fekélybetegség kezelésére11.
A fentiekre tekintettel, a figyelemmel először végzett kísérleti vizsgálatunk fő célja az volt, hogy felmérjük az Asacol-lal kombinált pantoprazol lehetséges hatékonyságát a tüneti kezelésben olyan UC-betegeknél, akik az ép Asacol tablettát a széklettel választják ki.
Anyagok és módszerek
Ezt a klinikai vizsgálatot az Imam Reza Kórházba (a Kermanshah University of Medical Scienceshez kapcsolódó beutalóközpont), Kermanshahba, Irán nyugati részén, 2017 márciusától 2017 decemberéig utalt enyhe és közepes fokú UC-ben szenvedő betegeken végeztük. A felvételi kritériumok a következők voltak: enyhe vagy közepesen súlyos UC biztos diagnózisa, 4-10-es Mayo-pontszám a felvételkor, intakt Asacol tabletta jelenléte a székletben és 18-60 éves kor. A kizárási kritériumok a következők voltak: vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása, szisztémás alapbetegségek, terhesség, az Asacol mellékhatása és súlyos UC-ben szenvedő betegek (Mayo-pontszám >10). A vizsgálat előtt minden résztvevő írásbeli beleegyezését adta, és a protokollt a Kermanshahi Orvostudományi Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyta (IRCT201701012227761N3).
A korábbi tanulmány alapján, amely szerint az 1-7 közötti emelkedett PH érték 70%-ról 100%-ra fokozhatja az 5-ASA felszabadulását az Asacol tablettából,12 95%-os megbízhatósági szint mellett és 90%-os teljesítmény mellett a minimálisan szükséges mintanagyság 25 alany volt, amelyet 30-ra növeltünk a kiesők figyelembevételével.
A vizsgálatban résztvevőknél klinikai, szövettani, radiológiai és kolonoszkópiai kritériumok alapján fekélyes vastagbélgyulladást diagnosztizáltak. A betegek anamnézisében előfordult, hogy ép Asacol tablettát ürítettek a székletükben. A résztvevők naponta háromszor 2 hetes szájon át szedhető Asacol (0,4-0,8 g/d) és naponta egyszer 40 g/d pantoprazol kúrát kaptak. A betegek demográfiai jellemzőit interjúk segítségével gyűjtötték össze. Ezenkívül a testtömegindexet (BMI) a testsúly (kilogrammban) és a testmagasság (méterben) négyzetének hányadosaként számították ki. Minden beteget megkértek, hogy jegyezzék fel a székletürítés gyakoriságát, a látható vért és a székletükben lévő ép Asacol tablettákat.
A statisztikai elemzést az SPSS v.16 szoftverrel végezték. A folytonos változók esetében átlagot és szórást számoltunk. A kategorikus változókat gyakoriságban és százalékban fejeztük ki. A folyamatos változók összehasonlítására a betegeknél a pantoprazol-kezelés előtt és után Wilcoxon-tesztet használtunk, a kategorikus változók közötti összehasonlításokat pedig McNemar-teszttel végeztük. A < 0,005 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.
Eredmények
A 30 beteg közül 11 (36,7%) férfi és 19 (63,3%) nő volt. A résztvevők 18 és 59 év közöttiek voltak, az átlagéletkor 40,9±11,04 év volt. A betegek testtömegindexe 19,48 és 29,34 között mozgott (átlag ± sd; 25,46 ± 2,55). Míg a 18,5-24,9 közötti és a 25 feletti BMI-t egészségesnek, illetve elhízottnak vagy túlsúlyosnak tekintik. Szignifikáns különbség volt a székletürítés gyakoriságában a pantoprazol-kezelés előtt és után (átlag ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5 ± 0,5; P<0,001). A pantoprazol együttes adása szignifikánsan (100%; P<0,001) csökkentette a székletben látható vér mennyiségét. Szignifikáns különbség volt a székletgyakoriságban (a napi székletek száma) a pantoprazol-kezelés előtt és után (átlag ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5± 0,5; P<0,001). A pantoprazol adása statisztikailag is csökkentette a székletben látható vér mennyiségét (100%; P<0,001). Szignifikáns különbség volt a székletürítés gyakoriságában a pantoprazol-kezelés előtt és után a normál BMI-vel rendelkező UC-betegek, valamint az elhízott vagy túlsúlyos személyek esetében, átlag ± sd, 6± 1,11 vs. 1,66± 0,5 és 6,09± 1,04 vs. 1,42± 0,5, illetve. Egyik beteg sem számolt be ép Asacol tabletta jelenlétéről a székletében a pantoprazol kezelés után. A 30 UC-beteg demográfiai és klinikai jellemzőit a pantoprazol-kezelés előtt és után az 1. táblázat foglalja össze.
 |
1. táblázat 30 UC-beteg demográfiai és klinikai jellemzői a pantoprazol-kezelést követően |
Egyeztetés
Észak-Amerikában és Európában több mint 1,5 millió, illetve 2 millió ember szenved UC-ben. Iránban 1990 és 2016 között 100 000 lakosra vetítve körülbelül 4,98-7,71 új UC-esetet észleltek.13-15 Tanulmányunkban a betegek klinikai jellemzőit tekintve a pantoprazol adása a rektális vérzés, a székletgyakoriság és az általános közérzet javulásával volt összefüggésben. Ezek az eredmények a pantoprazollal kombinált Asacol feltételezett védő hatása mellett szólnak az UC-betegek tüneteire. In vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a PPI gyulladáscsökkentő, antioxidatív, antimutagén hatású és rákmegelőző szerepet tölt be a colitisz indukálta karcinogenezissel szemben.16,17 A pantoprazol terápiás hatékonysága azonban nem kizárólag gyulladáscsökkentő tulajdonságainak köszönhető.
A meszalazin készítmények az UC kezelésében a választott gyógyszer. Lúgos pH-n szabadulnak fel, hogy az 5-aminosalicilsavat a vastagbélbe juttassák.18 A vastagbélre célzott hatóanyag-leadó rendszerek előnye a közel normális pH és a hosszabb tranzitidő.19 Míg azonban a vastagbél lumenében a pH 6,8 és 7,2 között mozog (proximális és disztális vastagbél között), ez aktív UC-s betegeknél jelentősen változhat, pH 5,5 és 2,3 között.20 Raimundo és munkatársai a vastagbél luminális pH-jának 4,7 alá csökkenéséről számoltak be UC-s betegeknél.21 Egy másik, nemrégiben végzett vizsgálatban Fallingborg és munkatársai hat aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő beteg közül háromnál alacsonyabb kolonluminális pH-ról (pH 2,3 és 3,4 között) számoltak be.22
Abinusawa és munkatársai vizsgálatában, míg pH 6,0-nál az Asacol készítményekből nem szabadult fel 5-ASA, addig pH 6,8-nál 4, illetve 2 óra elteltével az Asacol MR és Asacol HD készítményekből az 5-ASA teljes felszabadulását figyelték meg.23 Ezért a pH-változások befolyásolhatják a vegyületek felszabadulását a pH-függő felszabadító bevonatokból, ami az intakt Asacol széklettel való távozását eredményezheti. A vastagbél elsavasodása UC-ben részben a csökkent nyálkahártya-bikarbonát szekréciónak, a fokozott nyálkahártya-, bakteriális laktáttermelésnek, a károsodott felszívódásnak és a rövid szénláncú zsírsavak metabolizmusának köszönhető.8 Ezért az UC-betegeknél a vastagbél luminális pH-jának csökkenése miatt olyan hatékony co-terápiákat kell keresni, amelyek növelik az 5-ASA felszabadulását azoknál a betegeknél, akik intakt Asacol tablettát választanak ki a széklettel.
A többi protonpumpa-gátlóhoz hasonlóan a pantoprazol a leghatásosabb gyomorsav-szuppresszáns, mivel képes gátolni a protonpumpa H+-K+- ATPázát.11 Ezért a pantoprazol egyik fontos mechanizmusa az UC kezelésében valószínűleg a savszuppresszióhoz kapcsolódik, ami a gyomor pH-értékének jelentős emelkedéséhez és a pH-függő készítményekből a gyomor lúgos környezetében az 5-ASA felszabadulásához vezet.
Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálat szerint a mezalazin és omeprazol együttes alkalmazása a colitis ulcerosa kezelésében nemcsak jelentősen növelte a terápiás hatást a kontrollcsoporthoz képest, hanem csökkentette a colitis tüneteinek eltűnési idejét és a kezelés utáni kiújulás mértékét is.10 A kutatók felvetették, hogy az omeprazol lehetséges mechanizmusa az UC kezelésében az omeprazolnak a metronidazolhoz hasonló fizikai-kémiai tulajdonságaihoz kapcsolódhat. Wiltink és munkatársai azonban a famotidin mint H2-antagonista hatását vizsgálták a különböző mezalamin készítmények (Asacol, Salofalk és Pentasa) felszívódására a vizeletben végzett acetil-mesalazin vizsgálat alapján, és végül a szerzők váratlanul az Asacol alacsonyabb felszívódását figyelték meg famotidinnel kombinálva.24
A pantoprazol azonban hatékonyabb lehet az omeprazolnál UC-betegeknél, mivel nagyobb a biohasznosulása és hosszabb a plazmaeliminációs felezési ideje (órák).25 Az omeprazol farmakodinamikai vizsgálatai növekvő tendenciát mutattak az egyes gyógyszerekkel való reaktivitás felé. Így a pantoprazol, a CYP2C19 gátlásának alacsony potenciáljával rendelkező PPI használata biztonságosabb kezelési lehetőségnek tekinthető.26 Továbbá egyes tanulmányok beszámoltak a PPI-k antimikrobiális hatásáról több klinikai kórokozófaj, például Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii ellen a nyálkahártya helyreállításának felgyorsításán keresztül.27,28
Tudomásunk szerint ez az első tanulmány a pantoprazol, egy protonpumpa-gátló, UC kezelésére történő alkalmazásáról. Erősségei ellenére vizsgálatunknak voltak korlátai. Az UC-betegek száma túl kicsi volt, és nem volt kontrollcsoport. Továbbá a követési idő nem volt elég hosszú a hosszú távú hatások és szövődmények értékeléséhez. Továbbá nagyobb, több paramétert figyelembe vevő vizsgálatokra van szükség a pantoprazol hatékonyságának tisztázásához UC-betegeknél. A jelen eredmények arra utalnak, hogy az Asacol-lal kombinált pantoprazol egy új terápiás stratégia lehet, amely megakadályozhatja az UC progresszióját azoknál a betegeknél, akik az intakt Asacol tablettát kiválasztják a széklettel.