PMC

GENETIKA, GAZDASÁGI TUDOMÁNYOK ÉS KÖZegészségügy

Nem látunk alapvető okot arra, hogy ez a megközelítés ne lehetne máshol is alkalmazható (lásd a keretes írást ezen az oldalon). A genotipizálás költségei gyorsan csökkennek, és az ipar hamarosan leszállítja az “1000 dolláros genomot”, amely kevesebbe kerül, mint számos rutin diagnosztikai vizsgálat, és lényegesen kevesebbe, mint egy új kerekesszék.34 Egy nemrégiben kiadott iránymutatás35 szerint egy nem specifikus globális fejlődési késésben szenvedő gyermek standard diagnosztikai értékelése 10 000 és 20 000 dollár közötti összegbe kerül (a táblázat a cikk online változatának mellékleteként elérhető http://www.ajph.org). Évente mindössze 2 ilyen vizsgálatnak megfelelő összeget – körülbelül 35 000 dollárt – fordítunk molekuláris vizsgálatokra, amelyeket 5-16 új patogén allél feltérképezésére és tesztelésének kidolgozására használunk. Az alacsony költségű olvadási görbeelemzés (50 $/futtatás, 4 óra átfutási idő)32 adaptálásával ezen állapotok kimutatására évente körülbelül 700 000 $ felesleges diagnosztikai vizsgálatot szüntetünk meg.

Bár a genotipizálási szolgáltatások növelik a működési költségeket az alapellátásban, a tudatlanság költségei meredekebbek. A fel nem fedezett genetikai betegségben szenvedő csecsemők nem tűnnek el az egészségügyi rendszerből; később fogyatékosság és krónikus betegség alakul ki náluk, és jelentős egészségügyi erőforrásokat igényelnek. A teljes költségmegtakarítás attól függ, hogy többet fektetünk-e be egyes szolgáltatásokba (pl. molekuláris diagnosztika és alapellátási infrastruktúra), hogy csökkentsük mások (kórházi kezelés és krónikus ellátás) szükségességét.

A pennsylvaniai Lancaster megyében a megelőző genomikai orvoslásnak mérhető hatása van a közegészségügyre: a klinikán kezelt 110 genetikai rendellenesség 41%-a ma már döntően kezelhető. További 36% esetében a tájékozott orvosi ellátás lehetővé teszi, hogy a gyermekek kevésbé szenvedjenek és önállóbb életet éljenek. Az 1,5 millió dolláros működési kiadásaink évente 20-25 millió dollárt takarítanak meg az alföldi közösségnek az összesített orvosi költségekben (betegenként és évente körülbelül 12 000 dollárt). Az ilyen becslések némi bizonytalanságát is figyelembe véve, a következtetés egyértelmű: a genomikai tudományt be lehet vetni a közösségi környezetben, hogy jobb egészségügyi ellátást nyújtson kevesebb költséggel, de ehhez a felfedezés tudományának és a végrehajtás tudományának egyensúlyba kell kerülnie.36-38

Az orvosi ellátás olyan rendszerei, amelyek lehetővé teszik, hogy a klinikusok és a molekuláris biológusok megfelelő léptékben egymás mellett dolgozzanak, elsősorban a betegek ellátásával törődve,39 egy eszköz annak biztosítására, hogy a megfizethető, génalapú módszerek fenntartható erővé váljanak az orvosi gyakorlatban.16,40-42. Azoknak a kritikusoknak, akik azzal érvelnek, hogy társadalmi és kulturális tényezők diktálják, hogy mi jelenti a “megfelelő technológiát” egy adott környezetben43,44 , nem szabad elfelejteniük, hogy a súlyos genetikai elváltozásokkal született személyek a véletlen áldozatai, és előnyt kell élvezniük a tudományos fejlődés gyakorlati előnyeiből (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

A pennsylvaniai amish és mennonita (alföldi) népesség svájci anabaptista bevándorlóktól származik, akik a 18. század elején érkeztek az Újvilágba a két évszázados erőszakos vallásüldözés elől. Sok kis endogám mezőgazdasági településre szóródtak szét Észak-Amerika-szerte, és elzárkóztak a modern szokásoktól, beleértve az orvosi biztosítást is. Egészségügyi kockázataik mélyen gyökereznek ebben a történelemben: a populációs szűk keresztmetszetek és a genetikai sodródás a patogén allélok sajátos eloszlását eredményezte az észak-amerikai települések között, ami sok egyéni és közösségi szenvedést okozott az elmúlt két évszázadban, amit súlyosbított a piaci alapú amerikai egészségügyi ellátórendszerhez való rossz hozzáférés.

1989-ben létrehoztuk a nonprofit Clinic for Special Children (A ábra, elérhető a cikk online változatának mellékleteként a http://www.ajph.org oldalon), hogy a genetikai rendellenességekben szenvedő Plain gyermekeket gondozza. Rendelőnk alapvető céljai közé tartozott a gyermekkori fogyatékosság és betegség regionális genetikai okainak azonosítása, a diagnosztizálás és kezelés terén alkalmazott technológiák alkalmazása, valamint az ellátás hozzáférhetővé és megfizethetővé tétele. A klinika elnyerte a helyi anabaptista közösségek támogatását, akik a gyermekeikbe való értékes befektetésként tekintettek rá; vezetést és pénzügyi támogatást nyújtottak egy olyan jótékonysági regionális egészségügyi kezdeményezéshez, amely alapvetően különbözik a profitorientált amerikai egészségügyi piactól. Pácienseink 95%-a nem biztosított, és a klinika nem kap sem állami, sem szövetségi pénzt. 2010-ben 1,5 millió dollárt költöttünk 1877 beteg átfogó orvosi ellátására (betegenként 799 dollár), és 103 különböző patogén allél helyszíni molekuláris vizsgálatát kínáltuk.

A költségvetés egyharmadát a díjak fedezik. A további egyharmadot az egyéni adományozók hozzájárulása teszi ki, akik közül sokan úgy döntöttek, hogy névtelenek maradnak. A költségvetés egyharmadát a Plain people által szervezett 4 éves paplanárverésből teremtik elő. Ezek közül a legnagyobb, amely a 20. évfordulóját ünnepelte a pennsylvaniai Leolában, 9 óra alatt 310 000 dollárt hozott össze az adományozott paplanok, bútorok, házi készítésű élelmiszerek és mezőgazdasági termékek eladásával. Összehasonlításképpen, 2010-ben az USA lakosságának egészségügyi kiadásai 8344 dollár volt fejenként, amelynek felét az államok és a szövetségi kormányok fizették, a maradékot pedig nagyjából egyenlően osztották meg a betegek és a magánbiztosítók között.

Genetikai szűk keresztmetszetek vannak az arab és izraeli nemzetek, az északi országok, India és Ázsia más részei, bizonyos afrikai és latin-amerikai alpopulációk, valamint az amerikai őslakosok, az első nemzetek és más őslakos népek körében. E populációk mindegyike a genetikai betegségek kockázatának sajátos konstellációjával rendelkezik, és e sokféleség megértése kulcsfontosságú a hatékony közegészségügyi kezdeményezésekhez. A közegészségügyre összpontosító genotipizálási projektek már folyamatban vannak Mexikóban, Indiában és Thaiföldön. E sokféle népesség körében a genomikát a regionális gazdasági részletek és klinikai tények sűrű mátrixában kell integrálni az orvosi gyakorlatba. A homályos vagy bizonytalan klinikai információk gyakran korlátozzák a nagy genom-széles körű asszociációs vizsgálatok hasznosságát az “általános populáción” belül. Ez a probléma természetes módon merül fel egy olyan rendszerben, amely elválasztja a klinikai megfigyeléseket végző és ellátást nyújtó embereket azoktól, akik genetikai adatokat állítanak elő. Fontos értelemben ez a probléma lényege. Az emberi szervezet számos szintje – genetikai struktúra, közeli környezeti feltételek, fiziológia, gazdaság és kultúra – elválaszthatatlan egymástól a betegségek megértése és kezelése céljából.

A genetikai betegségek ellenőrzésére irányuló regionális vagy populáció-alapú kezdeményezéseknek tájékoztatniuk kell a humán genomikai kutatások szélesebb körét. Az elmúlt évtizedben a mi megközelítésünk máshol is felkeltette a kutatók figyelmét. Számos együttműködő klinikus és tudós érdeklődik az iránt, hogy a “kis” tudomány hogyan tájékoztathat a biológia alapvető problémáiról, és hogyan irányíthatja a “nagy” genomikai tudományt klinikailag hasznos irányokba. A CNTNAP2 története egy ilyen példa. 2006-ban a Translational Genomics Research Institute-tal (http://www.tgen.org/) együttműködve azonosítottunk egy homozigóta 3709delG frameshiftet a CNTNAP2 22-es exonjában egy csoport közeli rokonságban álló amish gyermeknél, akik komplex parciális epilepsziában és autizmusban szenvedtek. Későbbi vizsgálatok CNTNAP2-változatokat azonosítottak nem amish betegeknél szerte a világon, akiknek különböző klinikai megjelenési formái voltak, beleértve az idiopátiás autizmust, epilepsziát, nyelvi zavarokat és skizofréniát. Ezek a felfedezések indították el a CNTNAP2 funkciójának kutatását az emberi agy fejlődése során, és azonosították szerepét a frontális lebeny összekapcsolódásában és a FOXP2 modulációjában, amely a nyelv evolúciójában kritikus szerepet játszó fehérje.

A sok más mendeli és “komplex” betegség (pl. depresszió, elhízás, 2-es típusú cukorbetegség) tanulmányozását valószínűleg gazdagítani fogják a célzott regionális vizsgálatok. Ezek a gyakori állapotok több génváltozat közötti kölcsönhatásokból erednek epigenetikai, környezeti és sztochasztikus tényezőkkel együtt. A ritka, nagy penetrációjú allélok felfedezése kis társadalmi csoportok körében lehet a kulcs alapvető genetikai alapjaik felderítéséhez. Nemrégiben indítottuk el a bipoláris betegség, a figyelemhiányos zavar és a súlyos depresszió együttműködésen alapuló genetikai vizsgálatát a pennsylvaniai Plain-populációkban, és összefogtunk a Broad Institute-tal (http://www.broadinstitute.org), hogy meghatározzuk, hogyan lehet a mélyszekvenálási technológiákat hatékonyan alkalmazni az alapellátásban.

A Clinic for Special Children megalakulása előtt a juharszirupos vizeletbetegségben, 1-es típusú glutársavhiányban és más összetett genetikai rendellenességekben szenvedő Plain gyerekek széttöredezett ellátásban részesültek, amely költséges és hatástalan volt; a szülők nem voltak képzettek az otthoni kezeléssel kapcsolatban, orvosi vészhelyzetek esetén 100 mérföldet vagy többet utaztak, és a szolgáltatásokért a szokásos Medicaid-visszatérítés 3-4-szeresét fizették készpénzben. A juharszirupos vizeletbetegség okozta gyermekkori halálozás 39%-os volt, és az 1-es típusú glutársavhiányban szenvedő amish gyermekek 94%-a 2 éves kora előtt teljesen mozgásképtelenné vált az anyagcsere-sztrók miatt. 1989 előtt a juharszirupos vizeletbetegséggel született mennoniták súlyos betegen érkeztek a regionális gyermekgyógyászati központokba, ahol átlagosan 12 hetet töltöttek. Ezek a kórházi kezelések 50 000 dollárba vagy többe kerültek. A gyermekkort túlélő betegek 61%-a közül a legtöbben közepesen vagy súlyosan fogyatékosak voltak. A csecsemőkoron túl minden beteg évente körülbelül egyszer került kórházba 7 napra, ami ma átlagosan 8000 $/napba kerülne (tartomány = 1000 $ – 38 000 $/nap).

1989 óta a mennonita juharszirupos vizeletbetegséget 68 betegnél kezeltük longitudinálisan az újszülöttkortól kezdve. A betegek felét pozitív családi anamnézis vagy hordozóteszt miatt céloztuk meg, és a helyszínen diagnosztizáltuk az élet 12 és 24 órája között; ezek a gyermekek mindegyike biztonságosan átment otthonába. A többieket újszülöttkori szűréssel diagnosztizálták, és átlagosan 5 napra kórházba kerültek.

A klinika megfizethető helyszíni aminosavvizsgálatot, otthoni well-day és sick-day protokollokat és igény szerinti sürgősségi parenterális oldatot dolgozott ki, hogy a ma juharszirupos vizeletbetegséggel született északkeleti mennoniták egészséges felnövekedésre számíthassanak (B ábra, elérhető a cikk online változatának mellékleteként http://www.ajph.org).

Első kézből figyelhetjük meg, hogy a gyermekorvosi praxis miért olyan létfontosságú hely arra, hogy összegyűjtsük és alkalmazzuk a humángenetikáról szerzett egyre bővülő tudásunkat; itt tudjuk a legjobban kihasználni annak megelőző erejét. A juharszirupos vizeletbetegséghez és az 1-es típusú glutársavhiányhoz hasonlóan az általunk kezelt genetikai rendellenességek mintegy fele súlyos fogyatékosságot okozhat, és ezek közül sok kezelhető. A Clinic for Special Children nagymértékben fektet be a kutatásba és a módszerekbe, amelyek célja a genetikailag veszélyeztetett csecsemők felismerése, mielőtt még agykárosodás alakulna ki náluk.

Már kevesen próbálták dollárban kifejezni az ilyen típusú stratégiák értékét, de 2004-ben a Centers for Disease Control and Prevention becslést készített a szellemi fogyatékosság, az agyi bénulás, a halláskárosodás és a látáskárosodás diagnózisához kapcsolódó, egész életre szóló költségekről, beleértve az orvosi ellátás, a segédeszközök, a szállítás, a speciális oktatás és a fogyatékos személyek és gondozóik elmaradt termelékenységének költségeit. A 6,1%-os egészségügyi inflációs rátával kiigazítva a költségek 630 000 USD (halláskárosodás) és 1 530 000 USD (szellemi fogyatékosság) között mozogtak életenként. Ezek a becslések azt mutatják, hogy a klinika 20 éves fennállása alatt körülbelül 200 gyermek súlyos neurológiai fogyatékosságának megelőzése körülbelül 270 millió dollárnyi járulékos költségtől kímélte meg az alföldi közösségeket. A klinika összesített működési költsége ugyanezen időszak alatt 18,3 millió dollár volt.

Egy amish fiú súlyos pszichomotoros késéssel és megállt agynövekedéssel (C ábra, amely a cikk online változatának kiegészítéseként elérhető a http://www.ajph.org címen) egy tercier központban végzett kiterjedt vizsgálat után is diagnózis nélkül maradt. Ezt követően azonosítottunk egy homozigóta mutációt az MTHFR génben (c.1129C > T), amely az 5,10-metiléntetrahidrofolát-reduktázt kódolja, és a Somerset megyei amish településen belül 30%-os hordozói gyakoriságot találtunk erre az allélra. A Pediatrix szűrőlaboratóriummal együttműködve kifejlesztettünk egy valós idejű polimeráz láncreakciós módszert az MTHFR c.1129C > T allél kimutatására szárított szűrőpapír vérfoltokban. Az első valós idejű polimeráz láncreakcióval diagnosztizált gyermek a proband testvére volt (jobbra), életének második hetében kezdte meg a terápiát, és az utánkövetés 4 éve alatt normális agyi növekedést és fejlődést mutatott.