Review
Módszerek
2018.02.06-án átfogó irodalomkutatást végeztek a 2012 után megjelent cikkeken MeSH kifejezések, Emtree kifejezések és kulcsszavak használatával a következő öt adatbázisban (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science és ClinicalTrials.gov). A keresési eredmények nem voltak földrajzi területre korlátozva. Az irodalomkutatás összesen 390 cikket azonosított.
A következő kritériumoknak megfelelő tanulmányok kerültek bevonásra az alábbiak szerint: (1) olyan tanulmányok, amelyek a bortezomib-alapú kezelések hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták LCMM-betegpopulációban; (2) olyan tanulmányok, amelyek vagy teljes válaszadási arányt (ORR) vagy nagyon jó vagy jobb részleges választ (≥VGPR) mutattak; (3) olyan tanulmányok, amelyek a klinikai megjelenési formákra, klinikai ritkaságokra és a betegség nyomon követésére összpontosítottak az LCMM-betegpopulációban. Csak angol nyelvű tanulmányokat vontunk be. Ha egy adott tanulmányhoz több publikáció is rendelkezésre állt, a legfrissebb publikációs dátummal rendelkező cikket vettük figyelembe.
Két független bíráló (AR, MNM) kezdetben átnézte az összes visszakeresett címet és kivonatot relevancia szempontjából. Ugyanezt a protokollt alkalmazták a cikkek teljes szövegének átvizsgálására is. Az esetleges konfliktusokat megbeszéléssel oldották fel. A részletes szűrést követően hat tanulmányt vettek fel, amelyekben összesen 1054 LCMM-beteg vett részt.
Az egyik szerző (AR) kivonatolta az adatokat, amelyeket ezt követően a második szerző (MNM) megvizsgált. A következő változókat elemeztük: szerző, év, vizsgálati terv, vizsgálati alanyok száma (intervenciós csoport), medián életkor, bortezomib-kezelés, dózis, ORR, teljes válasz (CR), VGPR, részleges válasz (PR), OS, PFS, ≥ 3., 4. fokozatú mellékhatások, jelek és tünetek a kezdeti megjelenéskor, jelek és tünetek a betegség progressziójakor, a betegség monitorozása vizeletfehérje-elektroforézissel (UPEP), szérum szabad könnyű lánc (sFLC) szint és sFLC arány. Ha a kívánt adatokat nem közölték egy vizsgálatban, azt nem részletezettként (NS) dokumentáltuk. A numerikus és kategorikus adatokat statisztikai elemzéssel összegeztük.
Eredmények
A Bradwell és munkatársai 224 beteget tartalmazó hasonló vizsgálatában 82 beteget értékeltek a vinkrisztinnel, doxorubicinnel és nagy dózisú melfalánnal végzett kemoterápiát követő követéskor. CR-t 26 (31,7%) betegnél tapasztaltak, amit a normális uFLC-szintek jeleztek, míg a normális sFLC-szintek csak kilenc (10,9%) betegnél, ami az uFLC hamis negatív eredményét jelzi az sFLC-vel szemben.
Diszkusszió
A könnyűláncú myeloma multiplex a harmadik leggyakoribb MM-típus, és komor prognózissal jár . A plazmasejtek az LCMM-ben morfológiai megjelenésükben az érettség fokától az anaplázia fokáig változnak . Ritkán szignetgyűrű-szerű morfológia is megfigyelhető, amelyet egyetlen nagy citoplazmatikus vákuum jellemez, excentrikus, lapított maggal . A plazmasejteken belüli Auer-rúdszerű zárványokról is beszámoltak, különösen az LCMM-ben .
Az LCMM-mel diagnosztizált betegeknél a betegség megjelenésekor a leggyakoribb jelek és tünetek a csontfájdalom, a gyengeség és a veseelégtelenség voltak. A betegség előrehaladtával megfigyelt szövődmények között lyticus csontelváltozások, pleurális folyadékgyülem, EMD, vérszegénység és hiperkalcémia szerepeltek. Egy betegnél POEMS-szindróma is kialakult (1. táblázat) . Ezek a leletek hasonlóak a Rajikumar és munkatársai (2016) által leírt, más típusú MM-ben megfigyeltekhez . A veseérintettség azonban gyakrabban fordul elő LCMM-ben, mint más MM-típusokban (1. táblázat) .
A vese megbetegedése MM-ben általában a keringő immunglobulinok és FLC-k miatt alakul ki tubuláris nefropátia, az úgynevezett myeloma cast nephropathia (MCN) . Az MCN-t a monoklonális κ vagy λ FLC-k kristályos lerakódása és későbbi kicsapódása jellemzi a distalis tubulusokban . Az MCN többnyire akkor fordul elő, ha a szérum FLC-szintje 100 mg/dl fölé emelkedik, és a 70 mg/dl alatti FLC-szintek nagyon ritkák . A magas FLC-koncentráció a vese proximális tubulusában meghaladja a reabszorpciós kapacitást, ami miatt az FLC-k a Henle-hurokba jutnak, ahol a Tamm-Horsfall-fehérjéhez kötődnek, és ezt követően a distalis tubulusokban gócképződéshez vezetnek. Histológiailag a distalis tubulusokban és a gyűjtőcsatornákban intracellulárisan kemény és töredezett megjelenésű intratubuláris könnyűlánc-öntvények láthatók. Mononukleáris sejtek toborzódnak, hogy megpróbálják eltávolítani ezeket a könnyűláncos gócokat, ami óriássejtes reakciót eredményez a gócok körül. Nagyon ritkán az FLC lerakódása és kristályosodása a proximális tubulusokban történik, ami könnyűlánc-proximális tubulopátia (LCPT) néven ismert. Esetenként az FLC lerakódása intersticiális histiocitákban fordul elő, ami kristálytároló histiocitózist (CSH) eredményez. Az LCPT-ben és a CSH-ban az FLC-k jellemzően κ-típusúak, és bizonyos veleszületett kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek ellenállnak a proteolitikus degenerációnak, ezáltal elősegítik az aggregációt és a kristályosodást . A közelmúltban a nem kristályos morfológiát is felvették az LCPT szövettani spektrumába. A nem kristályos morfológiájú proximális tubuláris sejtek citoplazmájában vakuolumok vagy granulumok láthatók. A vese biopszia időpontjától kezdve a medián vese túlélés rövidebb a nem kristályos morfológiájú (64 hónap ± 17,8), mint a kristályos morfológiájú LCPT esetében (135 hónap ± 5,5), míg a CSH esetében a prognózis továbbra sem egyértelmű. Mindhárom szövettani megjelenési forma (MCN, LCPT és CSH) egyidejű előfordulása MM-betegben klinikai ritkaságnak számít .
Az LCMM ritka, de nagyon súlyos társbetegsége a szisztémás könnyűlánc AL-amyloidosis. Ez csak az LCMM-es esetek 5-10%-ában figyelhető meg . A plazmasejtek által termelt monoklonális könnyűláncok nagy mennyiségben aggregálódnak a szövetekben oldhatatlan fibrillumok formájában, amelyek amiloidot alkotnak . Fénymikroszkóp alatt kongóvörös festékkel általában homogén vörös lerakódások láthatók, amelyek polarizált fényben almazöld kettőstörést okoznak. Az AL-amyloidosisban szenvedő betegeknél az agy kivételével bármely szerv érintett lehet, de a szív és a vese a leggyakrabban érintett szervek. A bőr érintettsége, különösen a végtagok fájdalmas, szklerotikus bőrelváltozásai csak a betegek 25%-ánál fordul elő. Az érintett szervek száma általában meghatározza a prognózist ezeknél a betegeknél. Kettőnél több szerv érintettsége általában rossz prognózist jelez. Kezelés nélkül a medián túlélés a becslések szerint körülbelül 13 hónap.
Az LCMM-ben szenvedő betegek egyéb ritka klinikai megjelenési formái közé tartozik a csomós elváltozásként jelentkező májplazmacitoma, a sárgaság és a jobb hypochondriumban jelentkező fájdalom. Egy vagy többszörös térfoglaló elváltozás, hepatomegália, extrahepatikus epeúti obstrukció és ascites látható agresszív betegség esetén, amely még agresszív kezelés mellett is nagyon rossz kimenetelű . Egy másik ritka megjelenési forma az LCMM hátterében álló epidurális plazmacytoid tumor, amely lövő hátfájdalom, kóros csigolyatörés és fogyás formájában jelentkezik . A mediastinalis nyirokcsomók érintettsége kettős LCMM (azaz mind lambda-, mind kappa-fénylánc pozitív sejtek) hátterében szintén nagyon ritka klinikai megjelenési forma. A subglotticus plazmazitóma, amely a subglottis jóindulatú csomós elváltozásaként és felnőttkori asztmával (nehézlégzés és kilégzési zihálás) jelentkezik, klinikai ritkaság. Általában lokálisan CO2-lézeres kimetszéssel és az alapjául szolgáló MM kezelésére szolgáló szisztémás terápiával kezelik. Werner 1991-ben 111 gégeplazmacitóma esetről számolt be, amelyek közül 21 esetben volt mögöttes LCMM . Wein 2002-ben áttekintette a subglottis plasmacytoma 12 esetét. Az átlagéletkor a diagnózis felállításakor 53 év volt, a férfiak és nők aránya 2:1 volt. A 12 beteg közül hatnak LCMM-je volt. A tünetek a légszomj és a rekedtség voltak. A légutak stabilizálása tracheosztómiával a betegek 58%-ánál vált szükségessé. A betegeket elsősorban lokalizált sugárterápiával kezelték.
A MM-ben szenvedő betegek bőrérintettsége ritka, és csak a betegség későbbi stádiumában fordul elő. Általában az alapjául szolgáló osteolitikus csontos elváltozásból történő közvetlen terjedés eredménye. Az elváltozások vörös vagy ibolyaszínű, szilárd, sima felületű, 1-5 cm átmérőjű papulák vagy csomók formájában jelennek meg, általában a törzsön és a hason. Ritkán nagyobb, plakkszerű elváltozások is előfordulnak. Histológiailag általában csomós vagy diffúz intersticiális infiltráció látható. A szakirodalmi áttekintésből kiderül, hogy a bőrrel érintett MM betegek 56%-ánál immunglobulin (Ig) G, 24%-ánál IgA, 12%-ánál FLC, 4%-ánál IgD és 4%-ánál IgM mutatkozik. Bayer-Garner és munkatársai 284 MM-beteget vizsgáló tanulmányában azt találták, hogy csak 14 betegnél volt bőrelváltozás a diagnózis felállításakor. Ebből a 14 betegből 10 betegnél IgG-változat (4 λ, 6 κ), egy betegnél IgA-változat (κ), egy betegnél IgM-változat (κ), egy betegnél nem szekretoros változat, egy betegnél pedig κ-fénylánc-változat volt .
Az LCMM másodlagos plazmasejtes leukémiává (SPCL) progrediálhat, és ezt a progressziót általában perifériás vér eozinofília (PBE) kíséri. Azt feltételezik, hogy ez az LCMM-ből SPCL-be történő progresszió néhány olyan genetikai vagy funkcionális változást vált ki, amely PBE-hez vezet, amely a kezdeti diagnózis idején nem volt jelen . Érdekes módon a PBE a rossz prognózis mutatója a szilárd rosszindulatú daganatokban, ami megmagyarázhatja az SPCL rosszabb kimenetelét az elsődleges PCL-hez képest . Számos hipotézist javasoltak az MM-ben szenvedő betegek eozinofíliáját kiváltó mechanizmusok magyarázatára. Az eozinofilok termelődését közvetlenül a nekrotikus tumorsejtekből felszabaduló fehérjék vagy a rosszindulatú sejtek elleni immunválasz során a leukociták által termelt növekedési faktorok válthatják ki. A tumorsejtek által termelt citokinekből felszabaduló növekedési faktorok szintén kiválthatják az eozinofilopoesist. Ezenkívül az eozinofilok termelődése a rosszindulatú daganatokra adott genetikailag meghatározott családi válaszreakciónak is köszönhető . Az eozinofilek FLC-k általi közvetlen stimulálása lehet egy másik lehetséges magyarázata az LCMM-ben szenvedő betegek eozinofíliájának . Nagyobb vizsgálati populációból származó adatokra van szükség a PCL és a PBE közötti ok-okozati kapcsolat megállapításához, valamint a plazmasejtes diszkráziákban, például LCMM-ben szenvedő betegek fokozott eozinofil termelésének különböző mechanizmusainak meghatározásához.
Az LDH-szint független prognosztikai tényezőnek számít MM-ben szenvedő betegeknél, és összefüggésbe hozható a gyógyszerrezisztenciával. A magas laktát-dehidrogenáz (LDH) szint az EMD-vel is összefüggésbe hozható. Az MM-betegek emelkedett LDH-szintjének figyelmeztetnie kell a klinikust az EMD lehetőségére, de szignifikáns adatok hiányoznak .
A bortezomib és a bendamusztin az FDA által engedélyezett gyógyszerek a relapszusos refrakter MM, illetve a krónikus limfoid leukémia kezelésére, és kiváló eredményeket mutattak, amikor LCMM-es betegeken vizsgálták őket . A Zhang és munkatársai (2014) által végzett vizsgálatban a bortezomib (V) és dexametazon (D) kombinációjával kezelt betegeknél az ORR >95% volt, míg a nem bortezomib-kezeléssel kezelt betegeknél az ORR 60% volt (2. táblázat) . A bortezomib csoportban statisztikailag szignifikánsan jobb PFS volt megfigyelhető a nem bortezomib csoporthoz képest (25% vs. 9% két év múlva). A bortezomib csoportban a betegeknél szintén jobb OS volt a nem bortezomib csoporthoz képest (24% vs. 9% öt év múlva), de statisztikailag szignifikáns különbséget nem találtak.
Mrachacz és munkatársai (2015) és Tessenow és munkatársai (2017) vizsgálatában a bortezomib, bendamustin (B) és prednizon (P) kombinációval kezelt betegeknél az ORR > 95% volt (2. táblázat) . Ugyanakkor jobb PFS-t tapasztaltak, amikor a bortezomibot bendamusztinnal kombinálva alkalmazták a dexametazonhoz képest (95% vs. 25% két év múlva). Hasonlóképpen, jobb OS (90% két év alatt) volt megfigyelhető a bendamusztinnal kombinált bortezomib alkalmazása esetén. Leukopénia, trombocitopénia és mérsékelt fertőzések voltak a néhány betegnél megfigyelt mellékhatások. Ezenkívül több betegnél javult a vesefunkció B+P+V mellett, mint V+D mellett (68,7% vs. 41,6%).
A Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (IMWG) irányelvei szerint az UPEP és a szérum iFLC az LCMM-ben szenvedő betegek monitorozására használt mérőszámok. Dejoie és munkatársai (2016) tanulmányában bemutatta az LCMM-ben szenvedő betegek diagnosztizálására és monitorozására használt különböző eszközöket (3. táblázat) . A tanulmány kimutatta, hogy a diagnózis felállításakor a szérum iFLC a betegség érzékenyebb mérőeszköze az UPEP-hez képest, amit az előbbi 100%-os kimutatási aránya bizonyít. Hasonló eredményeket mutattak ki a betegség nyomon követése során az első és a harmadik kezelési ciklusban, mivel a szérum iFLC több betegnél mutatta ki a betegséget, mint az UPEP. A vizelet FLC (uFLC) és a szérum iFLC értékelése során az első és a harmadik kezelési ciklusban az uFLC-szintek nagyobb mértékű választ mutattak, mivel több betegnél negatívvá váltak, míg a szérum iFLC-szintek e betegek többségénél továbbra is kórosak voltak. Ez az eredmény azt mutatta, hogy a vizeletminták alulbecsülik az FLC termelődését, és ezáltal tévesen jelzik előre a kezelésre adott választ, mivel az FLC-t a vesék szívják fel és metabolizálják, és szintjét befolyásolhatja a vesefunkció szintje.
Az iFLC-szérum kóros iFLC-szintje a konszolidációs kezelés végén továbbá statisztikailag szignifikánsan rövidebb PFS-t mutatott, mint a normális iFLC-szintű betegeké. Nem találtak azonban statisztikailag szignifikáns összefüggést a szérum iFLC és az OS között . Az sFLC arány még a szérum iFLC-nél is prognosztikusabbnak bizonyult, mivel szignifikánsan előrejelezte a PFS-t és az OS-t is. Az UPEP nem ért el statisztikai szignifikanciát a PFS vagy az OS meghatározásában. Hasonló eredményt találtak a szérum iFLC mint a betegség érzékeny indikátora LCMM betegeknél Bradwell és munkatársai (2003) vizsgálatában, amelyben a szérum iFLC szint a legtöbb betegnél kóros maradt a kezelés után, ahol az uFLC szint egyébként normális lett . Haeney és munkatársai (2017) hasonló eredményeket mutattak ki, mivel több betegnél mutatta ki a szérum iFLC-t az uFLC-hez képest .