Mindenki tudja, hogy az antibiotikumokkal szembeni bakteriális rezisztencia rossz dolog, legalábbis az emberek és az állatok számára, ha nem is a baktériumok számára. Azok a gyógyszerek, amelyek hatékonyak voltak a közösségi és kórházi fertőzések kezelésében, már nem azok, mert a célbaktériumok ellenállóvá váltak a hatásukra. Az biztos, hogy még eltarthat egy ideig, amíg valóban belépünk a megjósolt “posztantibiotikus korszakba”, amelyben a gyakori fertőzések gyakran kezelhetetlenek lesznek. Az egyes baktériumok rezisztenciájának következményei azonban már most is mérhetők a megbetegedések időtartamának és mértékének növekedésében, a halálozás magasabb arányában és a kórházi kezelés nagyobb költségeiben a rezisztens baktériumokkal fertőzött betegek esetében az érzékeny törzsekkel fertőzöttekhez képest (1). Az elmúlt fél évszázadban több tucat új antimikrobiális vegyületet engedélyeztek az Egyesült Államokban, de az elmúlt 40 évben bevezetett “új antibiotikumok” szinte mindegyike olyan vegyületek viszonylag kis jelentőségű kémiai változata volt, amelyekkel szemben a baktériumok már rezisztenciát fejlesztettek ki. Ennek eredményeként a baktériumok gyorsan adaptálták a meglévő rezisztencia-mechanizmusokat, hogy elkerüljék az új vegyületeket. Valójában az antibakteriális szereknek csak egyetlen kémiailag új osztályát, az oxazolidinonokat vezették be klinikai használatba az 1970-es évek óta.
Kétségtelen, hogy a rezisztenciaproblémát mi magunk okoztuk, ami közvetlen következménye e “csodaszerek” ember általi megfelelő és nem megfelelő használatának. Az antibiotikumok körültekintőbb használatára vonatkozó bőséges felhívások (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) indokoltak, bár látszólag szükségtelenek. Ki vallaná be, hogy bármi körültekintő használata ellen van? Bár nem egyértelmű, hogy e gyógyszerek használatának csökkentésével önmagában képesek leszünk-e visszafordítani a rezisztencia növekvő áradatát (2-5), minden bizonnyal lelassíthatjuk, sőt talán meg is állíthatjuk ezt az áradatot. De hogyan csökkenthetjük az antibiotikum-használatot? Bár a humán gyógyászatban sok antibiotikum-felírási döntés fekete vagy fehér (egyértelműen orvosilag szükséges vagy egyértelműen nem indikált), van egy nagy szürke terület, ahol az antibiotikumok kis, de jelentős klinikai előnyt jelentenek az egyén számára (például az akut középfülgyulladás gyorsabb gyógyulása) vagy pszichológiai előnyt jelentenek a beteg számára (például placebohatás) és/vagy az orvos számára (például a konzultáció lezárásának megkönnyítése). Az antibiotikumok e szürke zónás alkalmazásait mérlegelni kell az antimikrobiális rezisztencia további szelekciós nyomása által a populáció egészének okozott járulékos károkkal szemben. Ilyen körülmények között annak meghatározása, hogy mi a megfelelő antibiotikum-használat, olyan döntés, amelyben a kulturális, társadalmi, pszichológiai és gazdasági tényezők legalább akkora szerepet játszanak, mint a klinikai és epidemiológiai megfontolások.
Az Egyesült Államokban előállított antibiotikumok több mint felét mezőgazdasági célokra használják.
A Smith és munkatársai (6) e számban megjelent cikke az antibiotikum-használatnak arra a színterére összpontosít, amely több mint három évtizede (7) az antibiotikum-használat csökkentéséért kampányolók fő célpontja: a növekedés elősegítésére és az élelmiszer-állatok kezelésére történő felhasználásukra. Egy közelmúltbeli becslés szerint az Egyesült Államokban előállított antibiotikumok több mint felét mezőgazdasági célokra használják (8), és nem kérdés, hogy ez a gyógyszeralkalmazás hozzájárult ahhoz, hogy a csirkék, sertések és más élelmiszer-állatok bélflórájában általánosan magas a rezisztens baktériumok gyakorisága. Az antibiotikumok mezőgazdasági felhasználásának szabályozása azonban ellentmondásos volt, főként azért, mert a politikai döntéshozókat arra ösztönözték, hogy mérlegeljék az antibiotikum-használat egyértelmű előnyeit az állatok egészségére nézve, valamint az antibiotikum-használat gazdasági előnyeit az élelmiszer-termelők, a gyógyszeripari vállalatok és esetleg a fogyasztók számára, szemben az emberi egészséget fenyegető, gyakran nehezen pontosan számszerűsíthető veszélyekkel. Az állatokban történő antibiotikum-használatnak legalább négy lehetséges hatása van az emberi egészségre, amelyek mindegyike külön kihívást jelent az egyértelmű dokumentálás és a mennyiségi mérés szempontjából.
Az állatokban történő antibiotikum-használat és az állati flóra rezisztenciájának az emberi egészségre gyakorolt legkönnyebben kimutatható és számszerűsíthető hatása a zoonózisos fertőzéseken keresztül jelentkezik, amelyek ritkán terjednek át emberek között. A szennyezett hús (vagy más, állati trágyával vagy az elkészítés során a húsból származó baktériumokkal keresztszennyeződött élelmiszerek) elfogyasztásával az emberek megfertőződhetnek olyan baktériumokkal, amelyek az emberre nézve patogének lehetnek, és rezisztensek az e fertőzések kezelésére használható gyógyszerek közül egy vagy több gyógyszerrel szemben. A közelmúltban sok vitát váltott ki például a fluorokinolonoknak (ciprofloxacin és rokon vegyületek) ellenálló Campylobacter jejuni által okozott gastroenteritis (ételmérgezés). A fluorokinolonokat számos felhasználási területük mellett csirkék bakteriális fertőzéseinek kezelésére is használják, és a nyers csirkében már találtak fluorokinolon-rezisztens Campylobactereket. Ezért úgy tűnik, hogy a csirkefogyasztás kockázati tényezőt jelent a fluorokinolon-rezisztens Campylobacter-fertőzés megszerzésében, és néhány tanulmány, bár nem mindegyik, alátámasztotta ezt a feltevést. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) megbízásából nemrégiben készült kockázatértékelő tanulmány becslése szerint az Egyesült Államokban évente körülbelül 8000-10 000 személy szerez fluorokinolon-rezisztens Campylobacter-fertőzést csirkéből, és ezeket a fertőzéseket fluorokinolonokkal próbálják kezelni (9). A molekuláris epidemiológiai vizsgálatok tovább erősítik a csirkefogyasztás és a fluorokinolon-rezisztens Campylobacter-fertőzések közötti okozati összefüggést. A csirkehúsban talált Campylobacter-törzsek azonosnak tűnnek az emberi fertőzésekért felelős törzsekkel (10).
Mindamellett még ebben a látszólag egyszerű helyzetben is vannak fenntartások az élelmiszer-állatoknál alkalmazott antibiotikumok emberi egészségre gyakorolt hatásának egyértelmű dokumentálásával és számszerűsítésével kapcsolatban. Először is, a fluorokinolon-rezisztens Campylobacter azonos törzseinek jelenléte a csirkékben és az emberekben nem hozza ok-okozati kapcsolatba a fluorokinolonok csirkéknél történő alkalmazását a rezisztens törzsekkel. Számos bizonyíték utal arra, hogy a baktériumok, beleértve a rezisztens törzseket is, számos különböző forrásból kerülnek a baromfi környezetébe (11), és hogy a rezisztens baktériumok átvitele a gazdaságban antibiotikum-közvetített szelekció hiányában is előfordulhat (12). Így az emberek akkor is szerezhetnek rezisztens fertőzéseket az élelmiszer-állatoktól, ha az állatok nem használnak antibiotikumokat. Másodszor, járványtani tanulmányok az emberek Campylobacter-fertőzésének egyéb kockázati tényezőit is azonosították, beleértve a társállatokkal, például kutyákkal és macskákkal való érintkezést. Ezeket az állatokat kezelhetik fluorokinolonokkal, de ritkán vizsgálják őket, mint az emberi fertőzés lehetséges forrásait.
Sajnos a másik három módot, ahogyan az antibiotikum-használat és az élelmiszer-állatok rezisztenciája hatással lehet az emberi egészségre, még nehezebb egyértelműen dokumentálni, még kevésbé számszerűsíteni. Az első ilyen lehetséges hozzájárulás a rezisztenciagének és operonok tenyészterülete, e gének integronokon való felhalmozódása és plazmidokra és más járulékos elemekre való átvitele. Vagyis az állatok használata elvileg szelektív erő lehet, amely felelős a rezisztenciagén-klaszterek összegyűjtéséért és e gének és klaszterek mozgatásáért az ősi baktériumokból az emlősök komensális és patogén baktériumaiba. Másodszor, amint a rezisztencia vagy a többszörös rezisztencia genetikai gépezete összeállt, az élelmiszer-állatokban élő kommensális baktériumok rezisztenciát kódoló plazmidok és egyéb járulékos elemek rezervoárjaként szolgálhatnak, és ennek a rezervoárnak a méretét a mezőgazdasági antibiotikum-használat növelni fogja. Amikor az emberek ezeket az állati komensális baktériumokat fogyasztják, azok rezisztenciaelemeiket átadhatják más törzseknek vagy fajoknak, amelyek az emberre nézve patogének. Ebben az esetben a zoonózisforrásokból származó baktériumok vektorokként szolgálnak, amelyek rezisztenciagéneket adnak át az emberi baktériumflórának. Végül, az élelmiszer-állatoknál alkalmazott antibiotikumok hozzájárulnak az élelmiszer-állatok és az emberek által közösen használt és az emberek között fertőző módon terjedő baktériumok rezisztenciájához. E példák közül a legismertebbek közé tartoznak az Enterococcus vancomycin-rezisztens törzsei, amelyek a kórházak intenzív osztályait sújtják. Ebben a helyzetben egyértelmű, hogy a rezisztens organizmusok a haszonállatokkal való érintkezésből is bekerülhetnek az emberi flórába, de az emberi expozíció többsége az egyik emberről a másikra történő átvitel útján történik (főként kórházakban), nem pedig az állati forrásokkal való közvetlen érintkezésből, és ezt a vancomycin széles körű használata felerősíti ezekben a helyiségekben.
Bár az élelmiszer-állatoknál alkalmazott antibiotikumok emberi egészségre gyakorolt hatásának ez utóbbi három hozzájárulását nehéz közvetlenül dokumentálni és empirikusan számszerűsíteni, a PNAS e számában megjelent Smith és munkatársai (6) cikke lehetőséget kínál az utolsó (és bizonyos mértékig az utolsó előtti) lehetséges hozzájárulás kvantitatív értékelésére. Olyan kérdésekkel foglalkoznak, és olyan kérdésekre adnak választ, amelyek jelentős érdeklődésre tarthatnak számot az antibiotikumok élelmiszer-állatoknál történő felhasználására vonatkozó szabályozást megfogalmazó politikai döntéshozók számára:
Smith és munkatársai (6) egy egyszerű, de reális matematikai modellt használnak, amelyben a rezisztens baktériumok állandóan beáramlanak az élelmiszereken keresztül az emberi populációba. E modell tulajdonságainak elemzése alapján arra a következtetésre jutnak, hogy az olyan baktériumok esetében, mint az Enterococcusok, amelyek gyakran terjednek az emberek között, a rezisztens törzseknek az élelmiszerláncból történő “bevitele” csak kis mértékben változtatja meg a rezisztens törzsek végső egyensúlyi prevalenciáját az emberi populációban. Ennek a következtetésnek az oka intuitív módon vonzó; a rezisztens baktériumok állati forrásokból történő bevitelének mértéke kicsi az emberi antibiotikum-használat és a rezisztens törzsek emberek közötti átvitele által elért erősödéshez képest. Köznyelven szólva, elméleti eredményeik alátámasztják azt a mondást, hogy ha a ló egyszer már kimenekült az istállóból, már túl késő bezárni az ajtót. Másfelől eredményeik arra is rámutatnak, hogy az antibiotikum-használat az élelmiszer-állatoknál szerepet játszhatott abban, hogy ez az ajtó kinyílt, ha nem is teljesen. Lehet, hogy az antibiotikumok élelmezési célú állatoknál történő alkalmazása kevéssé befolyásolja a rezisztencia esetleges elterjedtségét az emberi komensekben, de ha a kiterjedt állati alkalmazás megelőzi a gyógyszerek kiterjedt emberi alkalmazását, akkor az állati alkalmazás lerövidítheti azt az időt, amíg a rezisztencia problémássá válik az emberi flórában.
Az általuk bevezetett szabályozás túl későn érkezhet ahhoz, hogy megakadályozza az adott gyógyszerrel szembeni rezisztencia terjedését az emberek komenzális és patogén baktériumaiban.
A Smith és munkatársai (6) megállapítása arra utal, hogy amint az antimikrobás szerek használatának orvosi hatására vonatkozó bizonyítékok nyilvánvalóvá válnak (mint a klinikailag fontos gyógyszerekkel szemben rezisztens komenzális baktériumok által okozott rezisztens emberi fertőzések mérhető gyakorisága), az említett gyógyszerosztályok állati felhasználásának szabályozása kevés vagy semmilyen hatással nem járna. Ha ez a megállapítás érvényes és általános, akkor nehézséget okoz a szabályozók számára. Azzal az ipari és politikai nyomással szembesülve, hogy az antimikrobiális szerek használatának korlátozására “tudományos alapot” kell felmutatniuk, az általuk bevezetett szabályozás túl későn érkezhet ahhoz, hogy bármit is tegyenek az adott gyógyszerrel szembeni rezisztencia terjedésének megakadályozására az emberekben élő komenzális és patogén baktériumokban. Ez a dilemma nem egyedülálló az antibiotikumok állatoknál történő használatában. A fertőző betegségeket (14), a globális éghajlatot (15) vagy más, saját belső dinamikával rendelkező rendszereket érintő szakpolitikák kialakításakor, ha megvárjuk, amíg bizonyítottan károkat okozunk, elszalaszthatjuk a kár megelőzésének lehetőségét, mivel a kár bekövetkezte után a szakpolitikai változtatás hatásai gyengék vagy késleltetettek lehetnek. Ilyen helyzetekben a szabályozási intézkedések tudományos megalapozottságára való törekvést a tétlenség lehetséges kockázataival szemben kell mérlegelni. Ezeknek a potenciális kockázatoknak a meghatározása, ahogyan Smith és munkatársai tették, ilyenkor a tudományos vizsgálatok fontos szerepévé válik, a meglévő károk dokumentálására irányuló hagyományosabb erőfeszítések mellett.
A Smith és munkatársai (6) megállapításának másik oldala szintén ellentmondásos lehet. Lényegében azt sugallják, hogy a szabályozóknak kevéssé kellene aggódniuk azon gyógyszerek állatokon történő alkalmazásával kapcsolatban, amelyek esetében a rezisztens kórokozók már az embernél is problémát jelentenek. Ez a javaslat ellentétben áll azzal a hagyományos ajánlással, amely szerint az állatokon történő felhasználást csak olyan gyógyszerek esetében engedélyezik, amelyeket a humán gyógyászatban ritkán használnak. Mint Smith és munkatársai megállapítják, “az új rezisztenciaosztályokba tartozó antibiotikumok mezőgazdasági felhasználását addig kell késleltetni, amíg a maximális orvosi hasznosság időszaka el nem múlik.”
Következtetésüket az antibiotikumok élelmiszer-állatokon történő további felhasználásának támogatásaként lehet tekinteni, és kétségtelenül fogják is tekinteni. Ha egy, az élelmiszer-állatok kezelésére vagy növekedésének elősegítésére használt gyógyszer alig vagy egyáltalán nincs hatással az emberi egészségre, előnyös az állatok egészségére, és csökkenti az élelmiszertermelés költségeit, miért ne használnák? Ahogy azonban Smith és munkatársai (6) figyelmeztetnek, megállapításaik ezen értelmezésével kapcsolatban vannak fenntartások. Az egyik az, hogy következtetésük az emberek között terjedő baktériumok rezisztenciájára vonatkozik, amelyek esetében az emberi rezisztencia nagy része az említett gyógyszerek emberi használatának tulajdonítható. Következtetésük nem vonatkozik a tisztán zoonózisos emberi fertőzésekre, ahol a rezisztencia kizárhatja a hatékony kezelést, mint például a húsból szerzett antibiotikum-rezisztens Campylobacter- vagy Salmonella-fertőzések (10, 16). Végül, modelljük és elemzésük nem foglalkozik a különböző antibiotikum-osztályokkal szembeni rezisztencia több génjét hordozó baktériumtörzsek vagy plazmidok társított kapcsolódási szelekciójának problémájával. Például a tetraciklin élelmiszer-állatoknál történő alkalmazása kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolhatja a tetraciklin emberi használatra való hasznosságát, mivel azt ritkán használják élelmiszer-eredetű fertőzések vagy az élelmiszerekből szerzett komenzálisok kezelésére. Az állati tetraciklin-használat azonban növelheti a több antibiotikum-rezisztencia plazmidok gyakoriságát, amelyek a tetraciklin-rezisztencián kívül olyan antibiotikumokkal szembeni rezisztencia génjeit is hordozzák, amelyekkel szemben a humán kórokozók és komenzálisok rezisztenciája sokkal problematikusabb lenne. Ugyanezek az elvek vonatkoznak a többszörösen rezisztens baktériumtörzsekre, függetlenül attól, hogy a rezisztencia plazmid- vagy kromoszómális.
A mezőgazdasági antibiotikum-használatnak a humán orvostudományban klinikailag fontos rezisztenciához való hozzájárulásával kapcsolatos vitát az a probléma táplálja és tartja fenn, hogy közvetlen, mennyiségi információt kell szerezni e hozzájárulás nagyságáról és természetéről. A Smith et al. (6) alternatív módot kínál e hozzájárulás értékelésére az élelmiszer-állatokról az emberre történő rezisztencia terjedésében szerepet játszó folyamatok matematikai modelljének felhasználásával. Amint Smith és munkatársai hangsúlyozzák, modelljüket nem szabad pontos kockázatértékelésnek vagy mennyiségi előrejelzésnek tekinteni, hanem inkább a lehetséges mechanizmusok illusztrációjának. Ennek ellenére igyekeztek olyan feltételezéseket tenni, amelyek összhangban vannak az eddig ismertekkel, és amelyeknek biológiai értelme van. További vizsgálatokra van szükség számos ilyen biológiai folyamat dokumentálásához és méréséhez. Közvetlenebbül azonban Smith és munkatársai amellett érvelnek, hogy az antibiotikumok állatokon történő alkalmazásának korlátozása nem várhat mindig az ártalmak megdönthetetlen bizonyítékaira, és hogy az ilyen késlekedés valójában elvesztegetett lehetőséget eredményezhet az antibiotikum-osztályok emberi gyógyászatban való hasznosságának megőrzésére. Arra is felhívják a figyelmet, hogy bizonyos körülmények között az emberi egészségre nézve nem vagy csak kevéssé lehet káros, ha az állatokban használt antibiotikumok olyanok, amelyekkel szemben a rezisztencia már elterjedt az emberekkel közösen élő és opportunista kórokozóként előforduló baktériumokban.
.