PMC

DISZKURZUS

A LQTS szerzett formája potenciálisan halálos kimenetelű betegség, amelyet a szív- és nem szívgyógyszerek széles köre súlyosbíthat. Ezért az orvosoknak minden szakterületen tisztában kell lenniük az LQTS-sel, és ismerniük kell azokat a gyógyszereket, amelyek súlyosbítják azt. Több mint 50, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által jóváhagyott gyógyszer befolyásolhatja a QT-intervallumot. A legerősebb QT-időt meghosszabbító gyógyszerek az antiaritmiás szerek, különösen az amiodaron, a dofetilid, a kinidin és a szotalol, amelyek közül valószínűleg a kinidin rendelkezik a legnagyobb torsadogén potenciállal. A nem szívgyógyászati gyógyszerek közé tartoznak például az antibiotikumok (makrolidok és kinolonok), az antidepresszánsok (triciklikus és szelektív szerotonin visszavétel gátlók), az antipszichotikumok (haloperidol és fenotiazinok) és az olyan antiemetikumok, mint az ondansetron (22. táblázat). Az Arizona Center for Research and Education on Therapeutics egy aktuális online referenciát tart fenn a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerekről (4). A gyógyszerek az orvosi szakirodalomból, az FDA által jóváhagyott gyógyszerek címkézéséből és az FDA Adverse Events Reporting System adatbázisába benyújtott jelentések alapján kerülnek fel a listára.

A legtöbb potenciálisan QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer mechanizmusa a KCNH2-kódolt HERG (human ether-à-go-go related gene) káliumcsatorna gátlása (5). A HERG-csatorna közvetíti az IKr-t (a késleltetett egyenirányító káliumáram gyors komponense), amely fontos a szív akciós potenciáljának repolarizációja 3. fázisában (55. ábra). Ennek az áramnak a gátlása az akciós potenciál időtartamának megnyúlását és a QT-intervallum megnyúlását eredményezi.

Érdekes módon a KCNH2-kódolt IKr csatorna mutációi felelősek a veleszületett 2-es típusú LQTS (LQT2) kialakulásáért is. Az IKr funkció elnyomása, akár genetikai hiba, akár kedvezőtlen gyógyszerhatás miatt, LQTS-hez vezethet. Így a gyógyszerek által kiváltott LQTS és az LQT2 részben az IKr káliumcsatorna farmakológiai vagy genetikai eredetű zavaraiból eredő fenokopiák. Valójában a gyógyszer-indukált LQTS-ben szenvedő betegek becslések szerint 10%-a rendelkezik nyugalmi LQTS-érzékenységet mutató mutációkkal, és a gyógyszer mellékhatása lehet az az esemény, amely felfedheti a mögöttes veleszületett LQT2 jelenlétét (6). A “repolarizációs tartalék” a repolarizációs áramok redundanciáját írja le, amely lehetővé teszi, hogy egy LQTS-mutáció klinikailag néma maradjon, és csak akkor produkáljon klinikai manifesztációkat, ha egy másik inzultus, például egy gyógyszer vagy elektrolit-zavar egybeesik (6). Egyik betegünknél a QTc-meghosszabbodás a vétkes gyógyszerek kerülése és az elektrolitok korrigálása ellenére is fennállt, ami a látens veleszületett LQT2-nek tulajdonítható.

Mind a négy betegnél a vétkes gyógyszer mellett legalább egy kockázati tényezője volt az LQTS-nek és a TdP-nek. A legtöbb gyógyszer által kiváltott TdP-ben szenvedő betegnél egy vagy több kockázati tényezőt találunk, mint például magas életkor (>65 év), bradycardia, hypokalaemia, hypomagnesemia, okkult vagy látens veleszületett LQTS és női nem (7). A gyógyszereket inkább az általános kockázathoz hozzájáruló tényezőknek kell tekinteni, nem pedig az idioszinkráziás esemény okozóinak. Bár gyógyszer okozta QT-meghosszabbodás és TdP eseteiről számoltak be hajlamosító tényezők hiányában is, a kezelőorvosoknak különösen óvatosnak kell lenniük, és fokozott tudatossággal kell eljárniuk ilyen kockázati tényezők jelenlétében.

Pácienseink közül három nő volt. A női nem a TdP leggyakrabban társuló kockázati tényezője (8). A férfiakhoz képest a nőknél hosszabb a QTc és jobban reagálnak az IKr-t blokkoló gyógyszerekre (9). E megfigyelés egyik lehetséges magyarázata, hogy a nemi hormonok módosíthatják az ioncsatornák expresszióját (9).

Hypokalaemia vagy hypomagnesemia három betegünknél fordult elő. Mindkét elektrolit-rendellenesség az LQTS és a TdP fokozott kockázatával jár együtt. Hypokalaemia és hypomagnesemia gyakran fordul elő antiaritmiás szereket szedő betegeknél. Gyakran ez másodlagos a társuló szívbetegségek egyidejű diuretikus terápiája miatt, vagy egy független betegségből eredő hányás és hasmenés következménye. Feltételezik, hogy a fokozott IKr-blokádot a hipokalémia okozhatja (10).

A mechanizmus, amellyel a hipomagnezémia elősegíti a TdP-t, nem annyira jól ismert. A hypomagnesemia hatását támasztja alá, hogy a TdP kezelésében az intravénás magnézium infúziójának előnye a normális magnéziumszint ellenére is fennáll, a QT-intervallum rövidülése nélkül (11). Az alacsony magnéziumszint potenciálhatja, a magas magnéziumszint pedig blokkolhatja a kalcium fázisos mozgását, amely a késleltetett afterdepolarizációért felelős, amely a VT-t kiváltó aktivitás egyik formája (12). Ezért az intravénás magnéziumterápia jótékony hatása TdP-ben az afterdepolarizációt okozó átmeneti áramok elnyomása lehet (13).

Az LQTS-ben előforduló bradycardia mindkét betegénél TdP volt. Az egyik betegnek állandó pacemakerre volt szüksége a sinuscsomó diszfunkciója és a tartósan megnyúlt QTc miatt. A bradycardia felismerése LQTS-ben szenvedő betegnél két okból is kiemelkedően fontos.

Először is, a TdP epizódját gyakran megelőzi bradycardia vagy szünet, amit szünetfüggő polimorf VT-nek nevezünk. A bradycardiát okozó gyógyszerek, például a béta-blokkolók és a kalciumcsatorna-blokkolók abbahagyása kiemelkedően fontos. Beteg szinusz szindróma vagy AV-vezetési rendszer betegsége esetén azonban gyakran szükség van izoproterenolra vagy pacingra (átmeneti és néha állandó) a visszatérő TdP megelőzése érdekében. Ezzel szemben meg kell jegyezni, hogy a béta-blokkolók az LQTS egyes veleszületett, de nem szerzett formáiban javallottak. A TdP-t a veleszületett LQTS ezen eseteiben gyakran az adrenerg tónus hirtelen emelkedése váltja ki, ami béta-blokkolók adásával enyhíthető.

Másrészt, a TdP-t kiváltani képes gyógyszerek gyakran rendelkeznek egy olyan tulajdonsággal, amelyet fordított használatú függőségnek neveznek (14). A fordított használatfüggő gyógyszerek túlnyomórészt a csatorna nyugalmi állapotában kötődnek, és ezért a legnagyobb hatást lassabb szívfrekvencián mutatják. Ezért a szívfrekvencia lassulásával a QT-intervallum meghosszabbodik. A szívfrekvencia növekedésével a QT-intervallum rövidül. Az alacsonyabb pulzusszám az extracelluláris káliumkoncentráció csökkenésén keresztül a gyógyszerindukált IKr-gátlást is rontja. Az IKr blokkolásának mértéke fordítottan arányos az extracelluláris káliumkoncentrációval (10). Az alacsonyabb szívfrekvencia kevesebb repolarizációt eredményez, ezáltal csökken a sejtből kiáramló kálium mennyisége, következésképpen csökken az extracelluláris káliumkoncentráció és romlik az IKr-gátlás.

TdP (polimorf VT meghosszabbodott QTc mellett) három betegünknél fordult elő, és bár nem rögzítették, a negyediknél valószínűleg szinkópét okozott. A QTc növekedésével fokozatosan nő a TdP kockázata. A QTc minden 10 ms-os növekedése körülbelül 5-7%-os exponenciális növekedést jelent a TdP kockázatában (15). A QTc meghosszabbodásának nincs olyan küszöbértéke, amelynél a TdP biztosan bekövetkezik. A gyógyszerek által kiváltott TdP-ben szenvedő betegekről szóló esetjelentések és kis sorozatok azonban megnövekedett kockázatot mutatnak, ha a QTc >500 msec küszöbértéket túllépik (15). A mi 4 betegünknél a legrövidebb QTc 550 msec volt.

Egyik betegünknél TdP volt, amelyet kezdetben helytelenül amiodaronnal kezeltek. Általános gyakorlat az amiodaron adása VT esetén, jellemzően a sikeres defibrillációt követően. Bár az amiodaron alkalmas monomorf VT kezelésére, az amiodaron III. osztályú antiaritmiás szer, amely meghosszabbítja a QTc-t, és ellenjavallt LQTS és TdP esetén. Bármely antiaritmiás szer beadása előtt a klinikusnak különös gondossággal kell megvizsgálnia a rendelkezésre álló EKG-felvételeket, hogy megkülönböztesse a monomorf és a polimorf VT-t, és kizárja a jelentős QTc-meghosszabbodást. Ezenkívül a TdP több kockázati tényezőjének jelenléte fokozza a klinikusnak a TdP és nem a monomorf VT gyanúját.