By Victoria Osinski
Mi a PAMP-ok és a DAMP-ok
A gyulladás károsodást vagy fertőzést jelző ingerek hatására alakul ki. A gyulladásos válasz az ingerek típusától és időtartamától függően lehet hasznos vagy káros. Ezeknek az ingereknek a forrása, szerkezete és mennyisége meglehetősen eltérő. A gyulladásos ingerek vagy “0 jelek” egyik fő kategóriája a patogén-asszociált molekuláris minták (PAMP-ok) és a károsodás-asszociált molekuláris minták (DAMP-ok) családja.1,2 Ezek a minták a bakteriális sejtfalakon, DNS-en, lipoproteineken, szénhidrátokon vagy más struktúrákon találhatók. Bár számos DAMP-ot és PAMP-ot azonosítottak, ezek kontextus-specifikus módon stimulálják a gyulladásos válaszokat, így még sok további kutatásra van szükség a jelátviteli mechanizmusaikkal kapcsolatban.
PAMP-ok vs. DAMP-ok: Mi a különbség?
A PAMP-ok mikroorganizmusokból származnak, és így fertőzésekre adott válaszként gyulladást váltanak ki.2 Az egyik jól ismert PAMP a lipopoliszacharid (LPS), amely a gram-negatív baktériumok külső sejtfalán található.3 A DAMP-ok a gazdasejtekből származnak, beleértve a tumorsejteket, az elhalt vagy haldokló sejteket, vagy a sejtekből olyan jelekre, mint a hipoxia, válaszul felszabaduló termékeket. Mivel a gazdaszervezet anyagaiból származnak, a DAMP-ok úgynevezett steril gyulladásos válaszokat váltanak ki. A DAMP-ok gyakran trauma, iszkémia vagy szövetkárosodás környezetében jönnek létre vagy kerülnek expozícióra, és nem szükséges hozzájuk patogén fertőzés.2,4 Ezek a környezetek például szívinfarktus, rák, autoimmun betegség és ateroszklerózis esetén jönnek létre.5
Mintafelismerő receptorok: a PAMP-ok és DAMP-ok utáni jelátvitel
A PAMP-ok és DAMP-ok mintafelismerő receptorokhoz kötődnek, amelyek közé tartoznak a Toll-szerű receptorok (TLR), a citoplazmatikus NOD-szerű receptorok (NLR), az intracelluláris retinsav-indukálható gén-I)-szerű receptorok (RLR), a transzmembrán C-típusú lektin receptorok és a melanomában hiányzó 2-szerű receptorok (AIM2).3,5 A mintafelismerő receptorokat expresszáló sejttípusok közé tartoznak a veleszületett immunsejtek, például a makrofágok, monociták, dendritikus sejtek és hízósejtek, de a nem immunsejtek, például a hámsejtek és a fibroblasztok is.1,2 A mintafelismerő receptor-ligandum kötődés és az ezzel együtt járó konformációs változások a downstream jelátvitel kaszkádját indítják el, amely transzkripciós változásokat, valamint poszttranszlációs módosításokat eredményez.3 Általánosságban elmondható, hogy a mintafelismerő receptorok érintkezése olyan jeleket eredményez, amelyek a leukociták toborzását ösztönzik.3
A TLR4-et immersziós fixált RAW 264.7 egér monocita/makrofág sejtvonalban mutattuk ki, 10 µg/ml-ben 10 µg/ml-ben 10 órán át szobahőmérsékleten tartott Rat Anti-Mouse TLR4 monoklonális antitest (katalógus # MAB2759) alkalmazásával, 3 órán keresztül. A sejteket NorthernLights™ 557-konjugált Anti-Rat IgG másodlagos antitesttel festettük (piros; Katalógus # NL013) és DAPI-val (kék) ellenfestettük. A specifikus festődést a sejtek felszínére lokalizáltuk.
TLR jelátviteli célpontok megtalálása
A mintafelismerő receptorok válaszai kontextusfüggőek
A mintafelismerő receptorok számos molekuláris mintát képesek felismerni, amelyek viszont receptorfüggő választ indukálnak. Egyetlen mintafelismerő receptor több PAMP-ot és DAMP-ot is képes felismerni, és az ezt közvetítő szerkezeti és molekuláris mechanizmusokat még mindig tanulmányozzák.5 Továbbá, az egyidejű jelátvitel ugyanazon a sejten belül modulálhatja a mintafelismerő receptorok aktiválására adott downstream válaszokat. Például a citokinek serkenthetik a downstream jelátvitelt, amely kiegészítheti, erősítheti vagy gátolhatja a mintafelismerő receptor jelátviteli útvonalakat.1 Az ilyen összetettség tehát bonyolulttá, de igen izgalmassá teszi a PAMP- és DAMP-indukált gyulladásos válaszok vizsgálatát.
Victoria Osinski, doktorjelölt
Virginiai Egyetem
Victoria a perifériás artériás betegség és az elhízás során az érnövekedést szabályozó sejtmechanizmusokat tanulmányozza.
- Newton K, Dixit VM. Jelátvitel a veleszületett immunitásban és a gyulladásban. Cold Spring Harb Perspect Biol. ;4(3):a006049. Közzétéve. doi:10.1101/cshperspect.a006049
- Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMP-ok és DAMP-ok: az autofágiát és az immunitást serkentő 0 jelek. Immunol Rev. 2012;249(1):158-175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
- Mogensen TH. Kórokozófelismerés és gyulladásos jelátvitel a veleszületett immunvédekezésben. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240-273. doi:10.1128/CMR.00046-08
- Bianchi ME. DAMP-ok, PAMP-ok és alarminok: minden, amit a veszélyről tudnunk kell. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5.
- Schaefer L. A veszély komplexitása: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. J Biol Chem. 2014;289(51):35237–35245.