KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A deutrometorfán (DM) egy szigma-1 receptor agonista és egy nem kompetitív NMDA receptor antagonista. A kinidin növeli a dextrometorfán plazmaszintjét a citokróm P450 2D6 kompetitív gátlásával, amely a dextrometorfán egyik fő biotranszformációs útvonalát katalizálja. Nem ismert az a mechanizmus, amellyel a dextrometorfán terápiás hatást fejt ki a pseudobulbaris affektusban szenvedő betegeknél.
Farmakodinamika
Kardiális elektrofiziológia
A dextrometorfán 30 mg/kinidin 10 mg (7 adagban) hatását a QTc-megnyúlásra randomizált vizsgálatban értékelték, kettős vak (a moxifloxacin kivételével), placebo- és pozitívan kontrollált (400 mg moxifloxacin) crossover alapos QT-vizsgálat 50 éhgyomri egészséges férfi és nő CYP2D6 extenzív metabolizáló (EM) genotípussal. A QTcF átlagos változása 6,8 ms volt a 30 mg dextrometorfán/ 10 mg kinidin és 9,1 ms a referencia pozitív kontroll (moxifloxacin) esetében. A maximális átlagos (95%-os felső konfidenciahatár) különbség a placebótól a kiindulási korrekció után 10,2 (12,6) ms volt. Ez a vizsgálati dózis megfelelő a CYP2D6 extenzív metabolizáló fenotípusú betegek steady state expozíciójának reprezentálására.
A dextrometorfán/kinidin szuperterápiás dózisainak (30 mg/30 mg és 60 mg/60 mg, 7 adagban) QTc-meghosszabbodásra gyakorolt hatását 36 egészséges önkéntesnél randomizált, placebokontrollos, kettős vak, keresztirányú elrendezésben vizsgálták, egy további nyílt pozitív kontroll (400 mg moxifloxacin) karral, 36 egészséges önkéntesnél. A maximális átlagos (95%-os felső konfidenciahatár) eltérés a placebótól a báziskorrekciót követően 10,2 (14,6) és 18,4 (22,7) ms volt a 30 mg/30 mg, illetve 60/60 mg dextrometorfán/kinidin adagokat követően. A szuperterápiás dózisok megfelelőek a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások és szervi működési zavarok miatti expozíciónövekedés reprezentálására.
Farmakokinetika
A NEEDEXTA dextrometorfánt és kinidint tartalmaz, mindkettőt elsősorban liverenzimek metabolizálják. A kinidin elsődleges farmakológiai hatása a NUEDEXTA-ban az, hogy kompetitívan gátolja a dextrometorfán CYP2D6 által katalizált metabolizmusát a dextrometorfán plazmakoncentrációjának növelése és meghosszabbítása érdekében. A NUEDEXTA egyes összetevőivel egészséges alanyokon vizsgálatokat végeztek a szájon át beadott dextrometorfán kinetikájának egyszeri és többszörös adagolású, kinidinnel kombinált meghatározására. A dextrometorfán-szintek emelkedése megközelítőleg dózisarányosnak tűnt, amikor a dextrometorfán adagját 20 mg-ról 30 mg-ra növelték 10 mg kinidin jelenlétében.
Az abszorpció
A 30 mg dextrometorfán/kinidin 10 mg egyszeri és ismételt kombinált adagjait követően a kinidin nélkül adott dextrometorfán/kinidin kezelt alanyoknál körülbelül 20-szoros volt a dextrometorfán-expozíció növekedése a kinidin nélkül adott dextrometorfánhoz képest.
A 30 mg dextrometorfán/kinidin 10 mg és a 20 mg dextrometorfán/kinidin 10 mg (NUEDEXTA) ismételt adagolása után a dextrometorfán maximális plazmakoncentrációja (Cmax) körülbelül 3-4 órával az adagolás után, a kinidin maximális plazmakoncentrációja pedig körülbelül 1-2 órával az adagolás után érhető el.
Az extenzív metabolizálóknál a dextrometorfán és a dextrometorfán átlagos Cmax és AUC0-12 értékei nőttek a dextrometorfán adagjának 20-ról 30 mg-ra történő növelésével; a kinidin átlagos Cmax és AUC0-12 értékei hasonlónak tűntek.
A kinidin átlagos plazma-Cmax értéke a napi kétszer 30 mg dextrometorfán/kinidin 10 mg együttes adagolását követően PBA-ban szenvedő betegeknél az antiaritmiás hatékonysághoz szükséges koncentráció 1-3%-án belül volt (2-5 mcg/ml).
A NEEDEXTA étkezésre való tekintet nélkül is bevehető, mivel az étkezés nem befolyásolja jelentősen a dextrometorfán és a kinidin expozícióját.
eloszlás
A NUEDEXTA beadása után a fehérjekötődés lényegében ugyanaz marad, mint az egyes összetevők beadása után; a dextrometorfán körülbelül 60-70%-ban, a kinidin pedig körülbelül 80-89%-ban kötődik fehérjéhez.
Az anyagcsere és kiválasztás
A NUEDEXTA egy dextrometorfánt és kinidint tartalmazó kombinált készítmény. A dextrometorfánt a CYP2D6, a kinidint pedig a CYP3A4 metabolizálja. A dextrometorfán 30 mg/kinidin 30 mg adagolása után extenzív metabolizálóknál a dextrometorfán eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra, a kinidin eliminációs felezési ideje pedig körülbelül 7 óra volt.
A kinidin számos hidroxilált metabolitja létezik. A kinidin fő metabolitja a 3-hidroxikinidin. A 3-hidroximetabolitot legalább fele olyan farmakológiailag aktívnak tartják, mint a kinidin a szívre gyakorolt hatások, például a QT-meghosszabbodás tekintetében.
Ha a vizelet pH-ja 7-nél alacsonyabb, a beadott kinidin mintegy 20%-a változatlanul jelenik meg a vizeletben, de ez a frakció 5%-ra csökken, ha a vizelet lúgosabb. A renális clearance magában foglalja mind a glomeruláris filtrációt, mind az aktív tubuláris szekréciót, amelyet a (pH-függő) tubuláris reabszorpció mérsékel.
Specifikus populációk
Geriátriai alkalmazás
A dextrometorfán/kinidin farmakokinetikáját idős (> 65 éves) személyeken nem vizsgálták rendszeresen, bár a klinikai programba ilyen személyeket is bevontak. Egy populációs farmakokinetikai elemzés 170 alanyon (148 alany < 65 éves és 22 alany ≥ 65 éves), akiknek 30 mg dextrometorfánt/kinidin 30 mg-ot adtak, hasonló farmakokinetikát mutatott ki < 65 éves és ≥ 65 éves alanyoknál.
GYermekeknél történő alkalmazás
A NUEDEXTA farmakokinetikáját gyermekbetegeken nem vizsgálták.
Nemek
A 109 alany (75 férfi; 34 nő) adatain alapuló populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott nyilvánvaló nemi különbségeket a NUEDEXTA farmakokinetikájában.
Rasszus
A 109 alany (20 kaukázusi; 71 spanyolajkú; 18 fekete) adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki nyilvánvaló faji különbségeket a NUEDEXTA farmakokinetikájában.
Veseelégtelenség
Egy vizsgálatban 12 enyhe (CLCR 50-80 ml/perc) vagy közepes (CLCR 30-50 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő (egyenként 6), 9 egészséges alanyhoz képest (nemben illeszkedő), 30 mg dextrometorfán/kinidin 30 mg kombinált adagját alkalmazták naponta kétszer, életkor és testsúlytartomány szerint a károsodott alanyok), az alanyok a kinidin vagy a dextrometorfán farmakokinetikájában alig mutattak különbséget az egészséges alanyokhoz képest. Emiatt enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. A NUEDEXTA-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken.
Májelégtelenség
A 30 mg/kinidin 30 mg dextrometorfán 30 mg kombinált adagjának naponta kétszer történő vizsgálatában 12 enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (a Child-Pugh-módszer szerint jelzett; egyenként 6) alanyon, összehasonlítva 9 egészséges alannyal (akik nem, életkor és súlytartomány tekintetében megfeleltek a károsodott alanyoknak), a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál a dextrometorfán AUC és Cmax és clearance az egészséges alanyokhoz képest hasonló volt. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás kevéssé befolyásolta a kinidin farmakokinetikáját. A mérsékelten károsodott betegeknél a nemkívánatos események gyakorisága megnövekedett. Ezért enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására, bár a mellékhatások további monitorozását meg kell fontolni. A kinidin clearance-t nem befolyásolja a májcirrózis, bár a megnövekedett megoszlási térfogat az eliminációs felezési idő növekedéséhez vezet. Sem a dextrometorfánt önmagában, sem a NUEDEXTA-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
A dextrometorfán és a kinidin citokróm P450 in vitro gátlásának vagy indukciójának lehetőségét emberi mikroszómákban értékelték. A dextrometorfán nem gátolta (< 20%-os gátlás) egyik vizsgált izoenzimet sem: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 humán máj mikroszómákban 5 mikroM-ig terjedő koncentrációban. A kinidin nem gátolta (< 30%-os gátlás) a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 vagy CYP3A4 működését humán mikroszómákban 5 mikroM-ig terjedő koncentrációban. A kinidin a CYP2D6-ot 0,05 mikroM-nél kisebb maximális félgátló koncentrációval (IC50) gátolta. 4,8 mikroM-ig terjedő koncentrációban sem a dextrometorfán, sem a kinidin nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 működését humán hepatocitákban.
Dezipramin (CYP2D6 szubsztrát)
A 30 mg dextrometorfán/ 30 mg kinidin 30 mg triciklikus antidepresszánssal, a CYP2D6 szubsztrátnak számító dezipramin együttes alkalmazása 13 egészséges önkéntesnél napi egyszeri 25 mg-os adagban adott dezipramin esetén a desipramin steady state expozíció (Cmin) körülbelül 8-szoros növekedését eredményezte az egyedül adott dezipraminhoz képest. Ezért a NUEDEXTA és a CYP2D6 metabolizmusán áteső gyógyszerek egyidejű adagolását megfelelő dózismódosítás vagy alternatív gyógyszeres kezelés céljából értékelni kell, ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer elsősorban a CYP2D6 metabolizmusától függ és szűk terápiás indexe van, vagy ha a CYP2D6-ra támaszkodik az aktív speciesszé való átalakulásban .
Paroxetin (CYP2D6 gátló és szubsztrát)
A szelektív szerotonin visszavétel gátló paroxetin és a dextrometorfán/kinidin nagyobb kombinált adagjának (30 mg dextrometorfán/kinidin 30 mg) együttes alkalmazását 27 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Az 1. csoport (N = 14) 12 napon keresztül naponta egyszer 20 mg paroxetint kapott, majd 8 napon keresztül naponta kétszer 30 mg dextrometorfán/kinidin 30 mg-ot adtak hozzá. A 2. csoport (N = 13) 8 napon keresztül naponta kétszer 30 mg dextrometorfán/kinidin 30 mg-ot kapott 8 napon keresztül, amelyet 12 napon keresztül napi egyszeri 20 mg paroxetin adása követett. A dextrometorfán expozíció (AUC0-12) és a Cmax 1,5-szeresére, illetve 1,4-szeresére nőtt, a kinidin expozíció (AUC0-12) és a Cmax 1,4-szeresére, illetve 1,4-szeresére nőtt.3-szorosára, a dextrofán-expozíció (AUC0-12) és a Cmax pedig 14%-kal, illetve 18%-kal csökkent, a paroxetin-expozíció (AUC0-24) és a Cmax pedig 2,3-szorosára, illetve 2,0-szorosára nőtt, amikor a dextrometorfán/kinidin kombinált adagjához állandósult állapotban paroxetint adtak (2. csoport).
Mikor a dextrometorfán/kinidin kombinált adagját adták a paroxetinhez steady state állapotban (1. csoport), a paroxetin expozíció (AUC0-24) és a Cmax 1,7-szeresére, illetve 1,5-szeresére nőtt, míg a dextrometorfán és kinidin expozíció nem változott jelentősen, a dextrometorfán expozíció (AUC012) és a Cmax pedig 34%-kal, illetve 33%-kal csökkent.
Az eredmények alapján, ha a NUEDEXTA-t olyan gyógyszerekkel együtt írják fel, mint a paroxetin, amelyek gátolják a CYP2D6-ot, vagy amelyeket a CYP2D6 nagymértékben metabolizál, meg kell fontolni a kezelés alacsonyabb adaggal történő megkezdését. A paroxetin dózisa ezután a klinikai válasz alapján módosítható; 35 mg/nap feletti adagolás azonban nem ajánlott.
NMDA-receptor-antagonisták (memantin)
A farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatások vizsgálata céljából 52 egészséges alanyon egy nagyobb dózisú dextrometorfán/kinidin kombináció (30 mg dextrometorfán/kinidin 30 mg) és 20 mg/nap memantin között végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot. Mind a dextrometorfán, mind a memantin az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonistái, ami elméletileg additív hatást eredményezhet az NMDA-receptorokon és potenciálisan a mellékhatások fokozott előfordulását. A dextrometorfán és a dextrofán plazmakoncentrációjában nem volt szignifikáns különbség a memantin beadása előtt és után. A kinidin plazmakoncentrációja 20-30%-kal emelkedett, amikor a 30 mg dextrometorfánhoz 30 mg kinidin 30 mg memantint adtak.
Pharmacogenomics
A NUEDEXTA kinidin komponensének célja a CYP2D6 gátlása, így a dextrometorfán nagyobb expozíció érhető el, mint amikor a dextrometorfánt önmagában adják. A kaukázusiak körülbelül 7-10%-a és az afroamerikaiak 3-8%-a általában nem képes metabolizálni a CYP2D6 szubsztrátokat, és PM-nek minősülnek. A NUEDEXTA kinidin komponense várhatóan nem járul hozzá a NUEDEXTA hatékonyságához PM-eknél, de a kinidin okozta mellékhatások továbbra is lehetségesek. Azoknál a betegeknél, akiknél fennállhat a kinidin okozta jelentős toxicitás kockázata, a NUEDEXTA-val történő kezelésre vonatkozó döntés meghozatala előtt meg kell fontolni a genotípus meghatározását annak megállapítására, hogy PM-ek-e.
Klinikai vizsgálatok
A NUEDEXTA hatékonyságát egy vizsgálatban pseudobulbaris affektusban (PBA) szenvedő betegeknél bizonyították. Ezeknek a betegeknek amyotrófiás laterálszklerózis (ALS) vagy szklerózis multiplex (MS) állt a hátterében. Más, magasabb dózisokkal végzett vizsgálatok (30 mg dextrometorfán/kinidin 30 mg) alátámasztó bizonyítékot szolgáltattak.
A NUEDEXTA vizsgálatban a PBA-ban szenvedő betegeket randomizálták, hogy 12 héten keresztül NUEDEXTA dextrometorfán 20 mg/kinidin 10 mg-ot (N=107), dextrometorfán 30 mg/kinidin 10 mg-ot (N=110) vagy placebót (N=109) kapjanak.
Az elsődleges kimeneti mérőszám, a nevetés és sírás epizódjai (1. ábra), statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt mindegyik dextrometorfán/kinidin karban a placebóhoz képest, a kettős vak fázisban az epizódszámok összegének elemzése alapján. A másodlagos végpont a Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS) volt, egy hét tételből álló önbevallásos kérdőív, amelyből 3 tétel a sírást és 4 a nevetést értékeli. A CNS-LS-t a 84. napi és a kiindulási értékek átlagpontszámai közötti különbség alapján elemezték, és statisztikailag is szignifikánsan alacsonyabb volt az egyes dextrometorfán/kinidin karokban a placebóhoz képest (2. ábra). A NUEDEXTA és a 30 mg-os dextrometorfán/kinidin 10 mg-os kar között nem volt klinikailag jelentős különbség.
1. ábra: A PBA-epizódok átlagos aránya látogatásonként
2. ábra: Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit
Két további, a dextrometorfán/kinidin nagyobb dózisú kombinációjával (dextrometorfán 30 mg/kinidin 30 mg) végzett vizsgálat alátámasztó bizonyítékot szolgáltatott a NUEDEXTA hatékonyságára. Az első egy 4 hetes vizsgálat volt ALS alapbetegségben szenvedő PBA-betegeken, a második pedig egy 12 hetes vizsgálat volt alapbetegségben szenvedő MS-betegeken. Mindkét vizsgálatban az elsődleges kimeneti mérőszám, a CNS-LS, és a másodlagos kimeneti mérőszám, a nevetés és sírás epizódjai statisztikailag szignifikánsan csökkentek a dextrometorfán/kinidin kombináció hatására.