A krónikus vesebetegség (CKD) epidemiológiai képe drámai változáson ment keresztül az elmúlt két évtizedben. Kezdetben az alacsony incidenciájú betegségekre, például a klasszikus nefropathiákra (glomerulopathiák, cisztás betegségek, interstitialis nefropathiák) és az orvosi ellátás egy speciális területére (nefrológia) korlátozódott, a jelenleg uralkodó CKD az öregedés és három igen elterjedt betegség – az esszenciális hipertónia (HT), a cukorbetegség és az érbetegségek – miatt a lakosság jelentős százalékát érinti. Sok olyan beteg, akit több szakterület – különösen az alapellátás – lát el, CKD-ben szenved. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek, akik dialízis és transzplantáció útján vesepótló kezelésben részesülnek, a népegészségügyi probléma jéghegyének csúcsának tekinthetők, amely a CKD a lakosság körében.
A HT-hoz társuló CKD-re általában a nefroszklerózis vagy hipertóniás nefropátia kifejezést alkalmazzák. A gyakorlatban a nephrosclerosis egy nem specifikus klinikai képpel rendelkező entitás, amely a CKD-ben szenvedő hypertoniás betegeket azokkal együtt csoportosítja, akiknél a kórképnek nincs más felismerhető oka.1-3
A nephrosclerosisban a legjellemzőbb mikroszkópos elváltozás az afferens arteriolák hyalinosisa. Az érrendszeri elváltozások vazokonstrikciót, glomeruláris iszkémiát (a glomeruláris tufa visszahúzódása fokális vagy globális szklerózissal), egyes területeken pedig interstitialis fibrózist és tubuláris atrófiát eredményeznek. Más szerzők rámutatnak, hogy az afferens arteriolák hialinizációja kezdetben értágulatot, glomeruláris hipertrófiát és hosszú távon glomeruloszklerózisos elváltozásokat okoz, ami kedvez a proteinuria kialakulásának és a betegség progressziójának. Ezek a rendellenességek gyakrabban fordulnak elő fekete bőrű betegeknél.4-7
A HT-val való ok-okozati összefüggés még mindig vita tárgyát képezi. Egyáltalán nem egyértelmű, hogy a kezelt HT ESRD-hez vezethet.8-10 Ezért egyes szerzők azt posztulálják, hogy a vese szerkezeti rendellenességei megelőzhetik a hipertóniát, és hogy a nefroszklerózis a preglomeruláris vese mikrovaszkulatúra intrinsikus folyamata, az önszabályozó képesség elvesztésével. Ez az anomália túlzott preglomeruláris vazokonstrikciót3,7 vagy az afferens arteriolák tartós vazodilatációját eredményezné.5,6 A krónikusan károsodott vese plazmaáramlás hosszú távon magas vérnyomáshoz és veseelégtelenséghez vezetne.
A vaszkuláris nefropátia az Egyesült Államokban, valamint Európában és Spanyolországban az ESRD második leggyakoribb oka. Ezt a megfigyelést azonban szövettanilag csak nagyon kevés esetben igazolták. A nefroszklerózis diagnózisa általában kizárással történik, amennyiben más típusú nefropátiára utaló jelek vagy más lehetséges klinikai helyzet (előrehaladott életkor, régóta fennálló magas vérnyomás, bal kamrai hipertrófia, eredetileg enyhe veseelégtelenség és 0,5-1 g/nap alatti proteinuria) hiányában. A diabéteszes nefropátiához hasonlóan szinte soha nem folyamodunk vesebiopsziához a diagnózis megerősítéséhez. Ez a hozzáállás sok esetben ésszerű lehet, de kétségtelenül téves diagnózisok forrása.11,12 A primer glomeruláris nefropátiákkal vagy a diabéteszes nefropátiával összehasonlítva a veseelégtelenség progressziója a legtöbb esetben lassú, különösen a kaukázusiak esetében. A vesefunkció hosszú időn keresztül stabil maradhat, ha a HT megfelelően kontrollált. Az esetek egy kevéssé meghatározott, de valószínűleg kis hányadában azonban a betegség az ESRD eléréséig progrediál.12,13 A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hazánkban a vaszkuláris nefropátia a leggyakoribb indikációja a nefrológiai szolgálat kórházi konzultációjának. A CKD-esetek akár 39%-ának ez az etiológiája, megelőzve a diabéteszes nefropátiát (20%) és a glomeruláris nefropátiát (14%).14 A betegség progresszióját mutató betegek kis százaléka ellenére nagy gyakorisága indokolja, hogy az ESRD második vezető okaként szerepel.
A betegség progressziójának nincsenek jól felismert tényezői, ami akadályozza a megelőző intézkedések végrehajtását. Néhány gyakran említett kockázati tényező az afrikai faj, a veseelégtelenség mértéke a diagnózis felállításakor, a szisztolés vérnyomás (SBP) és a proteinuria mértéke.15-17 Az AASK vizsgálatban a 0,3 g/nap alatti proteinuriájú betegeknél, akik angiotenzin konvertáló enzim gátlót (ACE-I), ramiprilt kaptak, lassabb volt a betegség progressziója. Ebben a vizsgálatban a 70 év feletti életkor olyan tényező volt, amely fordítottan korrelált a veseelégtelenség progressziójával.18,19
A fehérek között csak néhány esetben – talán a genetikailag hajlamosaknál – fordul elő kedvezőtlen klinikai lefolyású beteg. A betegség progresszióját elősegítheti az aorta és a fő veseartériák ateroszklerotikus elváltozásainak és olyan folyamatoknak az egyidejű jelenléte, mint a 2-es típusú cukorbetegség, a hyperurikaemia és a dyslipidaemia. Az ESRD kialakulásának életkora az afroamerikaiak esetében 45 és 64 év között van, míg a kaukázusi amerikaiak esetében 65 év felett.2,3
Az utóbbi évtizedben a betegséget egyre gyakrabban diagnosztizálják 65-70 évesnél idősebb, más helyen is érbetegségben szenvedő betegeknél. Ezekben az esetekben a nefroszklerózis a veseartériolák diffúz ateroszklerózisának megnyilvánulása lehet.20 Azt is megállapították, hogy az egyidejűleg fennálló kardiovaszkuláris betegség a veseelégtelenség progressziójának kockázati tényezője. Elsayed és munkatársai az Atherosclerosis Risk in Communities Study és a Cardiovascular Health Study 13 826 alanyán végzett vizsgálatukban azt találták, hogy a kiindulási kardiovaszkuláris betegség előre jelezte a CKD kialakulását (HR = 1,75, p 21
A NEFROLOGIA e számában a nefroszklerózisra vonatkozó eredeti tanulmány publikálása üdvözlendő, tekintettel a témával kapcsolatos publikációk kis számára – amely a vesebetegségek Hamupipőkéjének számít a nagy gyakorisága ellenére.22 Robles és munkatársai23 egy nefrológiai ambulancián 17 egymást követő évben (1991-2007) kezelt 479 vesebetegségben szenvedő hipertóniás beteg retrospektív elemzését végezték el. Ez a klinika egy körülbelül 650 000 lakosú területet látott el, és ebben az időszakban 5071 beteget kezeltek nem részletezett állapotok miatt, így nem lehet meghatározni a betegség általános prevalenciáját. A diagnózis felállítása klinikai kritériumok alapján történt, kivéve 60 beteg (12,5%) esetében, akiknél a proteinuria meghaladta az 1 g/napot, és akiknél biopsziát végeztek. A betegek átlagéletkora 66 év volt, és 57%-uk férfi volt. A cikk szerint 34%-uk cukorbetegségben szenvedett. A vizsgálat alapvető célja az volt, hogy három egymást követő 5 éves periódusban vizsgálja a betegség következményeinek alakulását. A szerzők igazolják, hogy a nefroszklerózis átlagos előfordulási gyakorisága 44 eset volt egymillió lakosra (PMP), és hogy progresszív növekedés volt tapasztalható, az 1991-1995-ös 31,8 PMP-ről 1996-2000-ben 32,1 PMP-re, majd 2001- 2006-ban 54,4 PMP-re. A betegek átlagéletkora “J” görbét mutatott (69, 65, illetve 67 év). Összesen 53 beteg (11,1%) kezdett vesepótló kezelést. A halálozási arány az ilyen kezelés megkezdése előtt 4, 16 és 19% volt. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a betegség előfordulása az utóbbi években annak ellenére nőtt, hogy a megelőző terápiás intézkedések a legutóbbi időszakban elméletileg jobbak voltak.
Az elmúlt két évtizedben a várható élettartam folyamatos növekedése és az 5. stádiumú CKD-s betegek dialízisprogramokba való bekerülésének egyre nagyobb megengedése lehetővé tette, hogy a 65 év feletti betegek a legnagyobb csoporttá váljanak ezekben a programokban. A vaszkuláris nefropátia, a cukorbetegség és az ismeretlen etiológiájú CKD, amely a 65 év feletti betegeknél dominál, az ESRD fő okai.24 Valószínű, hogy az ismeretlen okú esetek jelentős százaléka megfelel a hipertóniás nefropátiának. Ezért ennek a folyamatnak a valódi előfordulási gyakorisága nem ismert. A fent említett tanulmányhoz hasonlóan a betegek bevonása általában kizárólag klinikai kritériumok alapján történik, amelyek ráadásul nem egységesek a tanulmányok között. A klinikai-patológiai korreláció kevésbé egyértelmű, mint a diabéteszes nefropátiás betegeknél leírtak.
A nefroszklerózisban a klinikai markerek kevésbé következetesek, mint a kialakult nefropátiás cukorbetegeknél leírtak (diabéteszes retinopátia, 1 g/napot meghaladó proteinuria és veseelégtelenség) (1. táblázat).25 Lehetséges azonban, hogy a nefrológiai ambulanciákon kezelt, 3-4. stádiumú CKD-ben szenvedő, 70-75 év feletti betegek nagy része megfelel a nefroszklerózis eseteinek14.
Az ESRD-be progresszálódó betegek aránya szintén nem ismert. Mivel a betegség ritkán progrediál, sok esetben a jobb klinikai állapotban lévő betegeket elbocsátják, és így elvesznek a követésből. Ez magyarázhatja a Robles és munkatársai tanulmánya (11,6%) és egy hazánkban végzett multicentrikus prospektív vizsgálat közötti különbséget a progresszióban, amely kizárta a “történeti” nefroszklerózis alapeseteit, és egy év alatt csak az incidens eseteket (n = 430) vette fel. A kétéves megfigyelés utáni előzetes eredmények azt mutatják, hogy a progresszió csak a betegek 3,9%-ánál volt megfigyelhető, a progresszió figyelemre méltó markerei a magasabb kiindulási SBP és a társuló kardiovaszkuláris események magasabb aránya.26
Két közelmúltbeli tanulmány új megközelítést adott a betegség patogeneziséhez, legalábbis az afroamerikai fajban. Kao és munkatársai tanulmánya, amely 1372 beteg bevonásával készült, szoros összefüggést tárt fel a cukorbetegség nélküli betegeknél a hipertóniás nefroszklerózis következtében másodlagosan kialakuló ESRD jelenléte, valamint a 22. kromoszómán található MYH9 gén egyes polimorfizmusai között, amely a nem izomfehérje, a miozin IIA nehézláncát kódolja.27 Kopp és munkatársai tanulmánya pontosan ugyanerről az összefüggésről számolt be e gén ezen polimorfizmusai és az idiopátiás fokális szegmentális glomeruloszklerózis (FSGS) vagy a HIV-fertőzés következtében kialakuló másodlagos glomeruloszklerózis jelenléte között.28 Egy másik tanulmányban Freedman és munkatársai megerősítették a MYH9 génpolimorfizmusok jelenlétét 696 afroamerikai személynél, akiknél hipertóniás nefropátia és ESRD fordult elő, 948 CKD nélküli kontrollszemélyhez képest.29 A fent említett MYH9 génpolimorfizmusok kevésbé gyakoriak kaukázusiaknál, de tanulmányozták őket, és nem lehet megállapítani, hogy ezek is lehetnek-e a betegség markerei. Úgy tűnik, hogy a korai stádiumban a myosin IIA főként a podocitákban van jelen, és strukturális rendellenességeket okoz. Nemrégiben leírták a podociták elvesztésének és diszfunkciójának szerepét a betegség patogenezisében.29-31
Ezek a vizsgálatok alapján egyes szerkesztőségi cikkek szerint a nefroszklerózist már nem szabad a HT másodlagos betegségének tekinteni. Legalábbis az afrikai származású betegek körében úgy tűnik, hogy genetikai alapú betegségről van szó. E gén polimorfizmusai különböző vesebetegségek markerei lehetnek, amelyek ugyanabba a szövettani csoportba sorolhatók, amelybe az FSGS is tartozik. Ebbe az entitásba az idiopátiás formán és a HIV-fertőzésben megfigyelt összeeső formán kívül a hipertóniás nefropátia is beletartozhat, ami egy primitív vesebetegség lenne. Feltehető, hogy a kezelést új távlatokból lehetne megközelíteni, és a renin-angiotenzin rendszer blokkolásánál és a vérnyomás szigorú ellenőrzésénél többet tartalmazhatna.32-35
Mégis sok ismeretlen van ezekkel az eredményekkel kapcsolatban. A hivatkozott vizsgálatokat olyan betegeknél végezték, akiknél a nefroszklerózist nem igazolták vesebiopsziával. A nefroszklerózis klinikai diagnózisa elrejtheti a rosszindulatú hipertónia, az ischaemiás nefropátia, az atheroemboliás nefropátia és a primer glomeruláris nefropátia egyes típusainak eseteit. Ez lehetőséget ad arra, hogy újraértékeljük az AASK-vizsgálat eseteit, amely az egyetlen olyan vizsgálat, amelyben nagyszámú betegnél végeztek vesebiopsziát,15,17 és arra is, hogy prospektív vizsgálatokat kell tervezni e genetikai polimorfizmusnak a betegség progressziójával való kapcsolatának további értékelésére.
A kaukázusiaknál még szinte mindent el kell végezni. Nem állnak rendelkezésre olyan tanulmányok, amelyek alátámasztanák, hogy ezek vagy más MYH9 génpolimorfizmusok szerepet játszanának a betegségben. Nem tudjuk, hogy az afroamerikai rasszban leírt nefroszklerózis, amely szövettanilag alátámasztja az FSGS-t, nagyfokú proteinuriával és a MYH9 gén rendellenességével jár, ugyanaz a fajta folyamat, amely a kaukázusiaknál gyakrabban fordul elő: idős betegeknél, jelentős vaszkuláris társbetegséggel, minimális proteinuriával rendelkező betegeknél, akiknél a CKD progressziója nem ritka. Lehetséges, hogy ez a folyamat csupán a vese öregedésének felnagyítása.
Végül meg kell jegyezni, hogy néhány, több mint egy évtizeddel ezelőtt végzett vizsgálat igazolta a nefroszklerózis és az ACE gén DD genotípusa közötti közvetlen kapcsolatot kaukázusiaknál. Úgy tűnt, hogy a D allél túlsúlyban van a nefroszklerózisban szenvedő hipertóniás betegeknél, és a progresszió markere lehet. Bár a betegek száma kicsi volt, a vizsgálatok szövettani alátámasztást és veseelégtelenség nélküli hipertóniás betegek kontrollcsoportját foglalták magukban.36,37
Összefoglalva úgy tűnik, hogy a jövőben olyan prospektív vizsgálatokat kell tervezni hosszabb követési időközökkel, amelyek lehetővé teszik a betegség valódi természetének megismerését és az 5. stádiumú CKD-vé progresszálódó esetek arányának korlátozását. A progresszió markereinek elemzésébe mind a klasszikus klinikai markereket, mind a fent leírt genetikai markereket be kell vonni, és ésszerű lehet – legalább a populáció véletlenszerűen kiválasztott részhalmazában – a betegség szövettani megerősítése. Ez lenne az alapja annak, hogy felismerjük, hogy az eddig előírt renoprotektív és kardioprotektív kezelések (a renin-angiotenzin rendszer blokkolói, lipidcsökkentők, trombocitaellenes szerek stb. formájában) valóban preventív szerepet játszanak. Emellett hasznos lenne tisztázni, hogy a vérnyomás 130/80mmHg alá csökkentésének célkitűzése hatékony-e ebben a betegségben, és más lehetséges terápiás célokat is vizsgálni kellene.
KULCSFOGALMAK
1. A nefroszklerózis olyan krónikus vesebetegségben és esszenciális hype rtensionban szenvedő betegeknél fordul elő, akiknél a vesebetegségnek nincs más oka.
2. A nefroszklerózis a terminális krónikus vesebetegség második leggyakoribb oka és a nefrológiai kórházi konzultációk első számú oka hazánkban. 3. A magas vérnyomással való okozati összefüggés még mindig vita tárgyát képezi.
4. Kaukázusiaknál a veseelégtelenség progressziója az esetek többségében ritkán fordul elő.
5. A progressziót okozó tényezők nem jól ismertek. Az általában említett tényezők a következők: fekete bőrszín, a veseelégtelenség mértéke a diagnózis felállításakor, a szisztolés vérnyomás, a proteinuria mértéke és a társuló kardiovaszkuláris komorbiditás mértéke.
6. Nincs bizonyíték arra, hogy a 300 mg/g célvérnyomás). A lipidcsökkentő és antiaggregáns szerek renoprotektív hatása nagyobb kutatást igényel.
7. Afroamerikaiaknál a MYH9 gén polimorfizmusa miatt összefüggést találtak a betegséggel. Kaukázusiaknál nem végeztek vizsgálatokat.
8. A nem afroamerikai betegeknél a progressziót feltételező klinikai és genetikai markerek felismeréséhez szövettani alátámasztással végzett prospektív vizsgálatokra van szükség.
1. táblázat. A nefroszklerózis diagnózisa. Feltételezett klinikai adatok