Brown 1898-ban harmadik baseballjátékos volt a félprofi baseballban, amikor csapata dobója nem jelent meg egy mérkőzésen, és Brownt állították be dobónak. A liga játékosai hamar észrevették a Brown szokatlan fogása által keltett pörgést és mozgást. Fred Massey, Brown dédunokaöccse azt mondta: “Nem csak görbült, hanem egyszerre görbült és esett” – mondta Massey. “Rendkívül nehézzé tette az ütést, és ha mégis eltaláltad, akkor a földbe ütötted, nem tudtál alatta átmenni”. A Three-I League Terre Haute-ben 1901-ben kezdődő látványos kisebb ligás karrierje után Brown meglehetősen későn, 26 évesen, 1903-ban került a majorok közé, és 1916-ig tartott, amikor már közel volt a 40-hez.
Brown legtermékenyebb időszakát a Chicago Cubsban töltötte 1904 és 1912 között. Ez alatt az időszak alatt hatszor nyert 20 vagy annál több mérkőzést, és két World Series-bajnokságban is részt vett. A New York Giants menedzsere, John McGraw a saját Christy Mathewsonját és Brownt tartotta a National League két legjobb dobójának. Tény, hogy Brown ugyanannyiszor legyőzte Mathewsont versenyben, mint nem, a legjelentősebb az 1908-as szezon utolsó alapszakasz-meccsén. Brown pályafutása során 13-11-re volt jobb Mathewsonnál, és 25 dobómérkőzésük során egy alkalommal nem született döntés.
Brown legfontosabb egyetlen mérkőzésen elért eredménye a Cubs és a New York Giants között 1908. október 8-án New Yorkban rendezett, a zászlót eldöntő mérkőzés volt. Mivel Mathewson kezdett a Giantsnél, a Cubs starter Jack Pfiester gyengén kezdett, és Brown gyorsan leváltotta, aki a hátralévő időben sakkban tartotta a Giantset, így a Cubs 4-2-re győzött, és megnyerte a bajnoki címet. A Cubs ezután egymás után másodszor nyerte meg a World Series bajnokságot, amely 2016-ig, azaz 108 éven keresztül az utolsó volt.
1909 végén Brown egy olyan csapatban játszott, amely Kubában játszott néhány mérkőzést. Úgy tervezte, hogy ott tölti a telet, de hazatért, amikor rejtélyes betegséget kapott. Brown 1912-ben korlátozottan lépett pályára, és a Cubs októberben, egy héttel azelőtt, hogy betöltötte volna a 36. életévét, elengedte. Nem sokkal később orvoshoz fordult egy kisebb betegség miatt. Brown térdét megvizsgálva az orvos azt tanácsolta Brownnak, hogy vonuljon vissza a baseballtól, mert fennáll a veszélye, hogy elveszíti a lábát. Brown azonban folytatta a játékot, és aláírt a Louisville Colonelshez, amely az 1913-as szezonra elcserélte őt a Cincinnati Redshez.
Az 1913-as szezon után Brown átugrott a Federal League-be, és ugyanazon a napon írta alá a szerződését, mint Joe Tinker. Míg Tinker a Chicago Whaleshez ment, Brown 1914-ben a St. Louis Terriers játékos-menedzsere volt. Brownt augusztusban menesztették menedzserként, majd a szezont a Brooklyn Tip-Topsnál fejezte be, és a pletykák szerint 1914 októberében ismét visszavonult. A ligában maradt, és 1915-ben a Chicago Whales csapatában játszott. Utolsó szezonjára 1916-ban visszatért a Cubshoz. Brown és Mathewson 1916. szeptember 4-én, a munka ünnepén rendezett dupla meccs második mérkőzésén zárta le pályafutását. A mérkőzést a két régi baseball-harcos utolsó találkozójaként hirdették meg, és kiderült, hogy mindkettőjük pályafutásának utolsó mérkőzése volt. A mérkőzésen a két csapat összesen 33 találatot ért el. De mivel mindkét csapat jócskán visszaesett a versenyfutásban, a két férfi végig dobta a meccset. Mathewson Reds csapata 10-8-ra győzött Brown Cubs csapata ellen, mivel a Cubs kilencedik játékrészbeli összecsapása elmaradt.
Brown 239-130-as rekorddal, 1375 strikeouttal és 2,06-os ERA-val fejezte be major ligás pályafutását, ami Ed Walsh és Addie Joss után a harmadik legjobb ERA a Major League Baseball történetében a Hall of Fame-be bekerült játékosok között. Az ő 2,06-os ERA-ja a legjobb az MLB történetében a 200-nál több győzelemmel rendelkező dobók között. Brown switch-hitter volt, ami egy dobójátékos esetében szokatlan volt és maradt. Büszke volt az ütéseire, és dobójátékos létére tisztességes ütésátlaggal rendelkezett, karrierje során .206-os ütésátlagot (235-ről-1143-ra) ért el 93 futással, 2 hazafutással és 73 RBI-vel.