A Toll-szerű receptorok mikrobákat érzékelő fehérjék, amelyek a kórokozók széles körét ismerik fel, kritikus fehérjék a fertőzés elleni kezdeti védelemben; azonnali, de viszonylag nem specifikus választ generálnak. Ez a mini-áttekintés rávilágít a TLR-ek veleszületett immunitásban betöltött szerepére, beleértve a TLR jelátviteli útvonalakra és a hozzájuk kapcsolódó molekulákra vonatkozó információkat.
Tekintse meg a TLR-antitestek teljes választékát
Toll-szerű receptorok (TLR-ek) Mini-áttekintés
Letöltés PDF-ben
TLR-ek és a veleszületett immunitás
A TLR-szerű receptorok (TLR-ek) a veleszületett immunválasz alapvető összetevői, ezért a behatoló kórokozók felismerésében és a velük szembeni védekezésben részt vevő egyik kulcsfontosságú tényező. Ezek transzmembrán receptorok, amelyek lokalizálódhatnak a sejtfelszínen vagy endoszomális vezikulákban. A mintázatfelismerő receptorok (PRR) családjába tartoznak a mannóz (CD206), NOD és NALP receptorokkal együtt. Mivel részt vesznek az ön- és nem-önazonosításban, feltételezhetően az autoimmun betegségekben is szerepet játszanak.
A Toll-szerű receptorok a veleszületett immunrendszerhez nélkülözhetetlen fehérjék családját alkotják, amely a növényektől az emlősökig konzerválódott.
1996-ban és 1997-ben Lamaitre és munkatársai kimutatták, hogy a Toll gén, a Drosophila fejlődésének dorsoventralis szabályozója, a gombákkal és gram-pozitív baktériumokkal szembeni veleszületett immunválaszban is részt vesz (1, 2). Ez a szerep összhangban volt a Toll intracelluláris doménjének az interleukin-1B receptorhoz való szerkezeti hasonlóságával.
Majdnem ugyanebben az időben Janeway csoportja klónozta a Drosophila Toll egyik emlős homológját, amelyet később Toll-like receptor 4 (TLR4) névre kereszteltek. Megfigyelték, hogy a TLR4 dominánsan aktív formája képes az NFkB és az NFkB-függő gyulladásos géneket stimulálni, és hogy a TLR4 indukálja a CD80 kifejeződését (3).
A CD80 ko-stimuláló molekula expressziója szükséges a naiv T-limfociták aktiválásához, és a TLR4 általi indukciója volt az első bizonyíték arra, hogy a veleszületett immunrendszer részt vehet a naiv T-limfociták polarizációjában és aktiválhatja az adaptív immunitást (3).
TLR gének és expressziója
Most 11 TLR gént azonosítottak emberben, és 13-at egérben. Funkciójuk és szekvenciájuk alapján osztályokba sorolhatók. Bár mindegyikük membránfehérje, néhány TLR intracelluláris vezikulákba lokalizálódik.
Míg a TLR-ek expressziója igen széleskörű, számos szövetben egynél többféle TLR expresszálódik, a legmagasabb expressziós szint és a TLR-ek legnagyobb választéka a veleszületett immunitásban részt vevő szöveteken található (4).
TLR-hez kapcsolódó molekulák
A TLR-ek intracelluláris doménjét az IL-1 receptorral való hasonlóság miatt Toll/IL-1 (TIR) doménnek nevezik, míg az extracelluláris rész egy leucinban gazdag ismétlődő (LRR) domént tartalmaz. A TIR, ismert, hogy részt vesz a jelátvitelben, míg az LRR feltehetően közvetlenül felismeri a rokon ligandumot.
A ligandum megkötése után a TLR-ek dimerizálódnak vagy társulnak más receptorokkal. A TIR-domén kölcsönhatásba lép más TIR-tartalmú intracelluláris fehérjékkel.
Négy intracelluláris adaptor fehérjét írtak le, amelyek TIR domént tartalmaznak:
- MyD88
- TRIF (vagy TICAM-1)
- TIRAP (vagy MAL)
- TICAM-2 (vagy TRAM)
MyD88 és TRIF két független jelátviteli utat határoz meg, míg a MAL és a TICAM hídmolekulaként működik.
TLR jelátviteli útvonal
TLR jelátvitel
A TLR3 kivételével valamennyi TLR képes jelezni a MyD88-on keresztül. A TLR2 és a TLR4 azonban TIRAP-ot igényel a MyD88 rekrutálásához. A MyD88 viszont az IRAK1-et és az IRAK4-et rekrutálja, amelyek foszforilációt követően disszociálódnak a MyD88-ról. Ezután az IRAK1 és IRAK4 kölcsönhatásba lép a TRAF6-tal, amely viszont aktiválja az NFkB útvonalat, az AP1-et és az IRF5-öt, és végül serkenti a gyulladásos citokinek transzkripcióját.
A feladat elvégzéséhez a TRAF6 közvetlenül foszforilálja az IRF5-öt, míg az AP1-et MAP-kinázokon keresztül aktiválja. Az NFkB IKB-inhibitorából való felszabadulásához a TRAF6-ból a TAK1 és TAB fehérjék toborzására van szükség, amelyek az IKB-kinázra (IKKa/IKKB/NEMO) hatnak.
TLR7, TLR8 és TLR9 a MyD88-on keresztül indukálják az I. típusú IFN szignált. Ebben az esetben a MyD88 feltehetően közvetlenül aktiválja az IRF1-et, és közvetve aktiválja az IRF7-et a TRAF6 és a TRAF3 kölcsönhatásán keresztül.
Ahelyett, hogy a MyD88-on keresztül hatna, a TLR3 a TRIF-en keresztül jelez. Az útvonal azonban végül ugyanazokat az effektorokat aktiválja: NFkB, AP1, IRF3 és IRF7.
A TLR4 egyedülálló abban, hogy intracelluláris adaptormolekulaként a MyD88-at és a TRIF-et is használja. A TRIF rekrutálásához a TRAM hídmolekulára, a MyD88 rekrutálásához pedig a TIRAP-ra van szüksége.
Igazán érdekes módon úgy tűnik, hogy a TLR4 mindkét útvonalat szekvenciálisan és nem ugyanabból a kompartmentből használja (5). Amikor a TLR4 LPS-t köt, a TIRAP rekrutálódik, ami viszont a MyD88 jelátvitelt rekrutálja a plazmamembránból, hogy aktiválja a citokin transzkripciót. Az LPS elősegíti a TLR4 internalizációját is endocitózison keresztül, amely esemény kikapcsolja a MyD88 jelátvitelt. Ekkor az internalizált TLR4 továbbra is jelez az endoliszoszóma kompartmentből, de most már a TRAM/TRIF-en keresztül hat, és az interferon gének transzkripciójához vezet.
A mintafelismerő receptorokkal, köztük a TLR-ekkel kapcsolatos további információkért kérjük, látogasson el a mintafelismerő receptorok weboldalunkra, és tekintse át a rendelkezésre álló antitestek választékát.
- Lemaitre, B. et al. (1996) The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adult.
Cell. 86:973-83 - Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila host defense: differential induction of antimicrobial peptide genes after infection by various class of microorganisms.
Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9 - Medzhitov, R. et al. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.
Nature. 388:394-7 - Zarember, K.A. és Godowski, P.J. (2002) Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNSs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines.
J. Immunol. 168:554-561 - Barton, G.M. és Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
Nat Rev Immunol. 9:535-42
További olvasmányok
- Montero Vega, M.T. és De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63 - Montero Vega, M.T. és De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptorok: a veleszületett veszélyérzékelők családja, amelyek riasztják és irányítják az immunitást.
Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57 - Uematsu, S. és Akira, S. (2008) Toll-like receptors (TLRs) and their ligands.
Handb Exp Pharmacol. :1-20 - Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
Adv Exp Med Biol. 653:15-34 - Schmidt M. et al (2010) Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel.
Nat Immunol. 2010 Aug 15.