Minden karbapenem egyforma?

Issue:

TOVÁBB TÉMA AZ EMAIL ALERTS-hez

Kapjon e-mailt, ha új cikkek kerülnek fel a

Kérjük, adja meg e-mail címét, hogy e-mailt kapjon, ha új cikkek kerülnek fel a .

Feliratkozás

Sikeresen hozzáadta az értesítésekhez. Az új tartalmak megjelenésekor e-mailt fogsz kapni.
Kattintson ide az e-mail értesítések kezeléséhez

Sikeresen hozzáadta az értesítésekhez. E-mail értesítést fog kapni, ha új tartalom jelenik meg.
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio

Nem tudtuk feldolgozni a kérését. Kérjük, próbálja meg később újra. Ha továbbra is fennáll ez a probléma, kérjük, forduljon a [email protected] címre.
Vissza a Healio-ra

A multirezisztens organizmusok növekvő aggodalmával már korábbi Farmakológiai konzultáció rovatainkban is foglalkoztunk. A legújabb karbapenem, a doripenem áttekintését 2008 júliusában tárgyaltuk.

Néhány gyakorló orvos úgy véli, hogy a karbapenem az karbapenem az karbapenem. Négy karbapenem létezik az amerikai piacon, de vajon mindegyik ugyanaz? Klinikai és farmakológiai szempontból mindegyik gyógyszer saját résszel rendelkezik, ami trükkössé teszi egy adott karbapenem kiválasztását a klinikai gyakorlatban.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) és doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) a karbapenem osztály négy béta-laktám antibiotikuma. Az imipenem/cilastatint engedélyezték először 1987-ben, majd 1996-ban a meropenemet, 2001-ben az ertapenemet, legutóbb pedig 2007-ben a doripenemet. Ezek a szerek rendkívül széles hatásspektrumukról ismertek, beleértve a gram-pozitív, gram-negatív és anaerob lefedettséget.

A karbapenemeket klinikailag számos fertőzés kezelésére használják. A klinikai gyakorlatban ezek a legmegfelelőbb szerek, ha a multirezisztens organizmusok aggodalomra adnak okot, vagy ha egy fertőzés polimikrobiálisnak tekinthető. De mi különbözteti meg az egyes szereket: a farmakokinetikai (PK)/farmakodinamikai PD) tulajdonságok, a lefedettségük spektruma, az indikációk, a rezisztencia mechanizmusai vagy a mellékhatások?

A hatásmechanizmus

A karbapenemek baktériumölő hatást fejtenek ki azáltal, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (PBP) kötődve megakadályozzák a peptidoglikán szálak összekapcsolódását és a baktérium sejtfalának további szintézisét. Az imipenem/cilastatin érzékeny a dehidropeptidáz-1 (DHP-1) enzim általi lebontásra, ezért a DHP-1 gátló cilastatinnal való együttes alkalmazásra van szükség. A későbbi karbapenemek nagyobb stabilitással rendelkeznek a DHP-1-gyel szemben, és nem igényelnek DHP-1-gátlót. A meropenem és a doripenem a Gram-negatív organizmusok ellen in vitro hatásosabb szereknek tekinthetők. A meropenem a lefedettségi spektrumát tekintve hiánypótló. Lefedettséget biztosít a Burkholderia cepacia ellen. Ez a fokozott in vitro aktivitás az egyes szerek kötődési képességeinek köszönhető.

Általánosságban elmondható, hogy a karbapenemek rendelkeznek a legnagyobb bakteriocid aktivitással, amikor a PBPs 1a, 1b és 2 kötődnek. A meropenem és az ertapenem például a legnagyobb affinitással rendelkezik a PBP2-hez, ezt követi a PBP 1a és 1b. Ez a két szer azonban egyedülálló módon a PBP3-hoz is rendelkezik affinitással. A PBP3 a Pseudomonas aeruginosa fajspecifikus. A harmadik generációs cefalosporinok a PBP3-ra hatnak. A doripenem erős affinitást mutatott a PBP3, valamint a PBP 2 (S. aureuson található) és a PBP 4 (E. coli-n található) iránt. Az imipenem/cilastatin előnyösen kötődik a PBP2-hez, ezt követi az 1a és az 1b, és a leggyengébb affinitással rendelkezik a PBP3-hoz. A hatásmechanizmusok rése in vitro megfigyelhető, de a valódi in vivo hatást nehéz értelmezni.

A rezisztencia mechanizmusa

A karbapenemek stabilitása a más béta-laktámokkal szemben rezisztens gram-negatív kórokozókkal szemben az AmpC béta-laktamázok és a kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok (ESBL) elleni védelemből ered. Ezeket az enzimeket számos gram-negatív organizmus (pl. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. és Serratia marcescens) képes előállítani. Jones RN és Fritsche TR et al. az imipenem, a meropenem és a doripenem ESBL-ekkel szembeni in vitro aktivitását vizsgálták.

A vad típusú és ESBL-termelő E coli vagy Klebsiella törzsek összehasonlításakor nem találtak növekedést vagy a MIC90 egy hígítással történő megduplázódását. Az ertapenem MIC90 két-három hígítás-kétszeresére nőtt az ESBL-termelő izolátumok esetében és négy hígítás-kétszeresére az AmpC béta-laktamázzal rendelkező izolátumok esetében. A Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet (CLSI) töréspontjai szerint az ertapenem továbbra is fenntartotta érzékenységét ezekkel a szervezetekkel szemben. Ge Y és munkatársai hasonló vizsgálatot végeztek az Enterobacter spp. és a Serratia marcescens AmpC béta-laktamáz termelő törzseinek megfigyelésével. Hasonló eredményeket találtak az imipenem/cilastatin, a meropenem és a doripenem esetében, mint az előző vizsgálatban. Ezek az in vitro adatok arra utalnak, hogy az ertapenem kevésbé stabil a béta-laktamáz enzimekkel szemben, mint a többi karbapenem, és in vivo gyorsabban adhat rezisztenciát.

A P. aeruginosa számos béta-laktám antibiotikummal szemben rezisztenssé vált. A karbapenemekkel szemben – az ertapenem kivételével – meglehetősen érzékeny marad. Az ertapenemnek nincs pszeudomonális aktivitása, és ez a szer hiánypótló. A P. aeruginosa az imipenem, a meropenem és a doripenem növekvő MIC-értékeit mutatja, de az ellenállóvá váláshoz AmpC béta-laktamázra van szüksége. A MIC-értékek növekedésének mechanizmusai az Opr D porin elvesztéséhez kapcsolódnak, a kromoszómális béta-laktamáz (Amp C) aktivitásával kombinálva; emellett a multi-drug efflux szivattyúk túlzott expresszióját tartják a meropenem és doripenem rezisztencia kialakulásához szükségesnek. Úgy gondolják, hogy a meropenem és a doripenem nagyobb antipseudomonális aktivitást tart fenn, mint az imipenem/cilastatin, mivel a P. aeruginosa rezisztenciájának kialakulásához többféle rezisztenciamechanizmus szükséges. Egy másik szempont a karbapenemázoknak nevezett enzimek. Ezek az enzimek minden penicillint és cefalosporint hidrolizálnak, de a karbapenemek gyors hidrolíziséhez is vezethetnek.

Bár a karbapenemek hatásspektruma széles, egyes Gram-pozitív organizmusok intrinsic rezisztenciát mutatnak. A meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) és az Enterococcus faecium intrinsic rezisztenciával rendelkezik a karbapenemekkel szemben. Valamennyi karbapenem gyenge kötődési affinitással rendelkezik a PBP 2a (MRSA-ban található) és a PBP 5 (E. faeciumban található) iránt. Az imipenem/cilastatin és a doripenem erősebb hatású a gram-pozitív aerob baktériumokkal szemben. Az imipenem/cilastatin a többi karbapenemhez képest alacsonyabb MIC-értékeket mutat az E. faecalis esetében.

A klinikai gyakorlatban fontos figyelembe venni az in vitro hatásmechanizmusokat és az egyes szerek rezisztenciamechanizmusát. Ha olyan P. aeurginosa-t kezelünk, amely más béta-laktám antibiotikumokkal szemben mutatott némi rezisztenciát, kritikus az izolátumok MIC kúszás szempontjából történő monitorozása, és tudatában kell lenni annak, hogy egyes izolátumok rezisztenciát alakíthatnak ki a karbapenemekkel szemben. Az olyan kórokozók, mint a Stenotrophomonas maltophilia és az Aeromonas spp. szintén termelhetnek karbapenem rezisztens törzseket (pl. a metallo-béta-laktamázok termelése miatt). A polimikrobiális fertőzések kezelése során nem szabad megfeledkezni az MRSA és az E. faecium karbapenemekkel szembeni eredendő rezisztenciájáról, és más első vonalbeli gram-pozitív antibiotikumokat kell választani ezen organizmusok esetében.

Parenterális szerek

A karbapenemek mindegyike parenterális szerként van megfogalmazva. Az imipenem/cilastatin és a meropenem hat-nyolc óránként 500 mg-os vagy 1 g-os adagban adható intravénásan, és mindkettő meglehetősen hasonló Cmax (mg/L) és AUC (mg- h/L) értéket ér el. Az ertapenem egyedülálló abban a tekintetben, hogy naponta egyszer, 1 gm-es adagban adják be. A karbapenemek közül az eritafenem éri el a legmagasabb Cmax (mg/L) értéket 154,9 mg/L értékkel. A doripenem hat-nyolc óránként 500 mg intravénás adagban engedélyezett, és hasonló PK-paramétereket ér el, mint az imipenem/cilastatin és a meropenem.

A fehérjékhez való kötődés okozza az egyes gyógyszerek közötti jelentős PK-különbségeket. Az ertapenem 92-95%-ban kiterjedten fehérjéhez kötődik, ezt követi az imipenem/cilastatin 20%-kal, a doripenem 8,1%-kal és a meropenem 2%-kal plazmafehérjéhez kötődik (PPB).

Az ertapenem számára ez egy rést jelent, és kedvezővé teszi a napi egyszeri adagolást. Mindegyik szer nagymértékben eliminálódik renálisan. Veseelégtelenség esetén dózismódosításra van szükség.

Mellékhatások

A karbapenemek összességében biztonságos mellékhatásprofillal rendelkeznek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozik az injekció beadásának helyén jelentkező helyi irritáció, hasmenés, kiütés, hányinger, hányás és viszketés.

Klinikai ellentmondás áll fenn az osztályban a görcsrohamok észlelt mellékhatása körül. A forgalomba hozatal utáni felügyelet során az imipenem/cilastatin görcsrohamok előfordulása 1,5-2% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél ez a mellékhatás jelentkezett, csökkent vesefunkció, ismert CNS-betegség vagy fertőzés, a kórtörténetben szereplő rohamok vagy stroke, valamint a hatóránként 1 g vénásan történő adagolás volt jellemző. Ezt a mellékhatást azóta újraértékelték, és az imipenem/cilastatin betegtájékoztatójába komplex adagolási stratégiát vettek fel.

A kezelőorvosoknak értékelniük kell a beteg fertőzésének típusát vagy súlyosságát, és meg kell határozniuk, hogy a szervezet teljesen vagy mérsékelten fogékony-e a beteg teljes napi adagjának meghatározásához. A következő lépés a beteg testtömegének és kreatinin clearance-ének értékelése a megfelelő adag és az adagolás gyakoriságának meghatározásához. A meropenem, az ertapenem és a doripenem esetében a vese beállítása egyszerű. A bejelentett görcsrohamok előfordulási gyakorisága mindegyik karbapenem esetében kevesebb mint 1%.

Minden karbapenem egyforma? Nyilvánvaló, hogy minden szer sajátos tulajdonságokkal rendelkezik. A karbapenemek osztálya biztosítja a legszélesebb spektrumú lefedettséget az összes forgalmazott fertőzésgátló közül. A szerek baktériumölő hatásúak és stabilak a különböző béta-laktamázokkal, különösen az AmpC és EBSL baktériumokkal szemben.

Ezek a kiterjedt in vitro és in vivo tulajdonságok oda vezetnek, hogy ezeket a szereket a közepesen vagy súlyosan beteg betegeknél, illetve polimikrobiális fertőzés gyanúja esetén első számú gyógyszerként alkalmazzák. Az egyes szerek réseinek ismerete lehetővé teszi a klinikusok számára, hogy a betegek igényeihez legjobban illeszkedő szert válasszák ki. A klinikusok számára fontos, hogy megértsék a szerek fertőző betegségek kezelésére való képességét, de az is kritikus, hogy ne feledkezzenek meg e szerek megőrzéséről. A gram-negatív szerekkel kapcsolatban minimális kutatást végeznek; ezért ennek az osztálynak a fenntartása az ismert hasznosság miatt kulcsfontosságú lesz a multirezisztens organizmusok jelenlegi és jövőbeli kezelésében.

További információ:

• Kimberly Boeser, PharmD, a Minnesotai Egyetem Orvosi Központjának klinikai farmakológusa a minneapolisi Fairviewban, ahol az antimikrobiális stewardship programot koordinálja.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. A doripenem és három másik karbapenem összehasonlító aktivitása különböző béta-laktamáz rezisztencia mechanizmusokkal rendelkező gram-negatív bacilusokkal szemben tesztelve. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimikrobiális aktivitása a doripenemnek, egy új karbapenemnek. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Gyógyszerek. 2007;67(7):1027-1052.