- Az antitest-függő sejtközvetített citotoxicitás vagy ADCC a terápiás rákellenes antitestek klinikai hatékonyságának egyik kritikus mechanizmusa;
- A granuláris exocitózis az antitestfüggő sejtközvetített citotoxicitás vagy ADCC egyik fő mechanizmusa
- Az Fc-receptor (FcR) aktivált humán NK-sejtek stimulálása serkenti a Fas ligand expresszióját az NK-sejteken, ami megkönnyíti a Fas-t hordozó rákos sejtek elpusztítását.
Az elmúlt évtizedekben az antitestfüggő sejtközvetített citotoxicitást vagy ADCC-t a terápiás rákellenes antitestek klinikai hatékonyságának egyik kritikus mechanizmusaként azonosították. Az ADCC egy sejtközvetített veleszületett immunválasz. Ez az egyik legfontosabb hatásmechanizmus, amellyel a rákos sejtek sejtfelszíni célpontjai ellen irányuló terápiás antitestek kifejtik klinikai hatásukat.
A folyamatot az immunrendszer Fc és iC3b receptort hordozó effektorsejtjei közvetítik, beleértve a természetes ölő (NK), monocita, makrofág és eozinofil sejteket.
A NK-sejtek nagyméretű limfoid sejtek, amelyek citotoxicitást fejtenek ki az immunglobulin G1 (IgG1) és IgG3
A perforin/granzim (granula exocitózis) útvonal az egyik fő mechanizmus, amely részt vesz ebben a célzott rákos sejtek elpusztításának folyamatában. Ez az útvonal kritikus fontosságú a gazdaszervezet védelmi mechanizmusai szempontjából, beleértve a vírusürítést és a tumorsejtek elpusztítását.
A granuláris exocitózis mellett az aktivált emberi NK-sejtek Fc-receptor (FcR) ligációja stimulálja a Fas-ligand (FasL vagy CD95L, egy II. típusú transzmembránfehérje, amely a tumor nekrózis faktor (TNF) családba tartozik) expresszióját az NK-sejteken (ez a Fas-ligand transzkripciós felszabályozása). Ez pedig elősegíti a Fas-tartalmú (CD95/APO-1) rákos sejtek elpusztítását.
Továbbá, ahogy a nyugalmi NK-sejtek aktiválódnak, Fas-receptoraik képessé válnak autokrin öngyilkos jelek továbbítására. Az Fc receptorral stimulált NK sejtek Fas ligandjának kölcsönhatása Fas receptoraikkal az NK sejtek apoptózisát eredményezheti, ami kritikusan befolyásolja e sejtek parakrin és autokrin sejthalál közvetítő képességét.
Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity: A folyamat
- Egy antitest, például egy immunglobulin G (IgG), kötődik a specifikus antitestek által felismert rákos célsejthez. Ennek az antitestnek az Fc-részét egy NK (vagy PBMC) sejt Fc-receptora ismeri fel.
- NK, nagy lymphoid sejtek, amelyek az IgG1 vagy IgG3 opsonizált célpontokon perforin (a citotoxikus T-limfociták vagy CTL-ek szemcséiben található citolitikus fehérje) és granzimek (toxikus citoplazmatikus szemcsék) felszabadításával gyakorolnak citotoxicitást
- Degranulációkor a perforin beilleszkedik a célpont rákos sejt plazmamembránjába.
- A célzott rákos sejtbe való bejutás után ez a folyamat aktívan lizál (apoptózist vált ki)
Példa
A mellrákos sejtek mintegy 30%-ában a sejtek felszínén abnormálisan magas a konstitutívan aktív receptor, a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 vagy HER2 szintje. Ezeket az emlőrákokat HER2-pozitív emlőráknak nevezzük. A HER2 ebben az esetben célzott antigénként használható.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) gátolja a HER2-pozitív emlőrák növekedését a gazdaszervezet tumorválaszának ADCC-n keresztüli aktiválásával
Klinikai hatékonyság
Tanulmányok kimutatták, hogy a fukozilált antitest-összetevők eltávolítása az antitestterápiákból magas ADCC-t vált ki azáltal, hogy kikerüli a plazma IgG gátló hatását az FcgammaRIIIa-kötésre (effektoroldali kölcsönhatás) és a fukozilált antitestekét az antigénkötésre (céloldali kölcsönhatás).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Az A és B granzimek differenciális expressziója humán citotoxikus limfocita alcsoportokban és T szabályozó sejtekben. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Link a cikkhez: http://www.bloodjournal.org/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Az Fc-receptor által indukált Fas-ligand expressziója az aktivált NK-sejteken elősegíti a sejtközvetített citotoxicitást és az azt követő autokrin NK-sejt apoptózist. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Link a cikkhez: http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and metastatic HER2/neu breast cancer patients. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
Link a cikkre: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Two mechanisms of the enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood. BMC Cancer. 2009 Febr. 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Link a cikkre: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link a PubMedhez: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…