Mi a P21 hatása a sejtműködésben?

By Sarah Moore, M.Sc.Reviewed by Michael Greenwood, M.Sc.

Mi a p21?

Image Credit: Kateryna Kon/.com

A ciklinfüggő kináz inhibitor 1, más néven CDK-interaktáló fehérje 1, vagy egyszerűbben p21, egy sejtciklus-gátló, amely elősegíti mind a CDK/ciklin gátlást, mind a sejtciklus megállását a G1/S fázisban. Emberben a p21-et a hatos kromoszómán található CDKN1A gén kódolja.

A vizsgálatok kimutatták, hogy a p21 a p53 aktivitásának célpontja, és a sejtciklus, az apoptózis és az átírás szabályozásában is szerepet játszik. Ezért a p21 tanulmányozása segíthet a DNS-károsodást követő sejtfolyamatok feltárásában.

A folyamatos kutatások megkezdték továbbá a p21 expressziójának és aktivitásának létfontosságú szerepére vonatkozó ismeretek gazdag tárházának kiépítését, összekapcsolva azt a rák kialakulásával és fejlődésével. Emiatt a p21 kutatásának jövője valószínűleg az onkológián belül a lehetséges új terápiák feltárására fog összpontosítani, amelyeket a p21-ről szerzett egyre bővülő ismereteink alapján lehetne kifejleszteni.

A p21 funkciói a sejtciklusban, az apoptózisban és a transzkripciós szabályozásban

A p21 számos, a sejtfolyamatokkal kapcsolatos funkcióban játszik szerepet, különösen a DNS-károsodást követő folyamatokban. A sejtciklus leállása a sejtciklus egy jelentős pontja, egy olyan megállási pont, ahol a sejt nem vesz részt a duplikációs vagy osztódási tevékenységekben.

Az általa generált szeneszcens, proinflammatorikus, prosecretorikus, sejtfenotípus miatt szerepe lehet az öregedésben és a betegségekben. A P21-ről megállapították, hogy elősegíti a sejtciklus leállását különböző ingerek aktiválását követően. Ismert, hogy gátolja a sejtciklus progresszióját, ami a sejtciklus leállásához vezet. Az ehhez az eredményhez vezető p21-aktiváció egyik fő oka a károsító ágensek jelenléte.

A szabályozott sejthalál, az úgynevezett apoptózis elengedhetetlen a szervezet megszabadításához a potenciálisan rákos vagy vírusfertőzött sejtektől, a szervezet egyensúlyának fenntartásához az öreg sejtek eltávolításával, és létfontosságú szerepet játszik az embriogenezisben is.

A P21-ről úgy gondolják, hogy alapvető fontosságú az apoptózis végrehajtásához, valamint annak gátlásához. Vizsgálatok kimutatták, hogy a CASP3-szerű kaszpázok hasítják, aktiválják a CDK2-t, és elindítják az apoptózis folyamatát. Ugyanakkor azt is látták, hogy a p21 gátolhatja az apoptózist a sejtciklus megállításának és a DNS-javításnak az aktiválásán keresztül.

A p21-ről megfigyelték, hogy döntő szerepet játszik a transzkripció szabályozásában. Vizsgálatok kimutatták, hogy a DNS-károsodás indukálhatja a p21 aktivitását, amely pozitív és negatív hatással egyaránt lehet a transzkripció szabályozására.

A p21 aktivációja gátolhatja a ciklin-CDK komplexeket, ezért a pRb foszforilációjának gátlásán keresztül elnyomja a transzkripciót, ami represszív hatással van az E2F-függő génátírásra.

Végezetül a kutatások feltárták, hogy a p21 a differenciálódás, a szeneszcencia és a DNS-javítás sejtfolyamataiban is létfontosságú szerepet játszik, amellett, hogy a sejtciklus megállításában, az apoptózisban és a transzkripció szabályozásában is fontos szerepet játszik.

P21 és a rák

A p21 sejtműködésben betöltött összes szerepe összefügg a rák közvetítésével. Ez azért van így, mert a p21 legalábbis részben szabályozza az összes létfontosságú sejtfunkciót, amelyek mindegyike részt vesz a rákos sejtek kialakulásában, progressziójában és terápiás válaszában.

Mivel a p21 szerepet játszik a sejtciklus megállításában, nem meglepő, hogy a tudósok a rák kezelésére használták ki a funkcióját. Egyes kemoterápiás szereket úgy terveztek, hogy a p21 aktivitását indukálják, hogy a rák progressziójának gátló hatása legyen.

A p21 gátló hatással van a CDK2 aktivitására, ami viszont gátolja a sejtciklus progresszióját. A p21 aktiválásán és a CDK2 gátlásán keresztül a kutatók felismerték a p21 célzott kezelésének terápiás lehetőségét a rákos sejtek proliferációjának megakadályozására.

A mellrákot különösen a p21-nek a génátírás szabályozására gyakorolt hatásával hozták összefüggésbe. Az ösztrogénreceptor-α (ERα)-függő gén expresszióját legalábbis részben a p300-CREBBP által vezérelt génátírás közvetíti, amelyet a p21 aktivál.

Az ERα-pozitív sejtek differenciálódását ez az aktivitás indukálja, ezért a p21 felszabályozása megakadályozhatja az ERα-pozitív emlőráksejtek növekedését. Ez a felfedezés felhívta a tudósok figyelmét arra, hogy a p21 milyen hatással lehet az ösztrogénellenes kezelések hatékonyságára.

A rák egyik jellemzője az apoptózis elkerülésének erős képessége, ami lehetővé teszi, hogy a rákos sejtek a szervezet szabályozott sejthalál-folyamatok beindítására irányuló erőfeszítései ellenére is gyarapodjanak.

A P21-et egyszerre tekintik segítségnek és akadálynak a rák progressziójában, egyrészt célzottan stimulálja a sejtciklus leállását a rák progressziójának gátlása érdekében, másrészt viszont az apoptózis gátlásával hozható összefüggésbe, ami lehetővé teszi a rák gyarapodását. A P21 megvédheti a sejteket az apoptózistól azáltal, hogy elősegíti a sejtciklus gátlását, és a sejtek, amelyek nem aktívak, kevésbé valószínű, hogy apoptózist váltanak ki.

A p21-nek a DNS-javításban betöltött szerepe fordítva ismét hasznos szerepet lát a rák progressziójának megakadályozásában. Mivel a p21 gátolja a sejtciklus progresszióját, valamint az apoptózist, a DNS-javítás folytatódhat a ciklus e szünete alatt. A DNS-javítás létfontosságú a rák elleni védelemben, ezért a p21 hozzájárulhat a tumorelnyomó tevékenységhez, bár ennek megerősítéséhez további kutatások szükségesek.

Összefoglaló

A p21 egy sejtciklus-gátló, amely olyan alapvető sejtfolyamatokban vesz részt, mint a sejtciklus leállítása, az apoptózis és a transzkripciós szabályozás, valamint a differenciálódás, az öregedés és a DNS-javítás. Az ezekben a folyamatokban betöltött szerepe miatt számos kutatás vizsgálta a rák kialakulásában, progressziójában és a terápiára adott válaszban betöltött szerepét.

A jelenlegi bizonyítékok szerint a p21 tumorszupresszív, valamint paradox módon tumorfokozó tevékenységgel is összefügg. További kutatásokra van szükség a p21 rákban betöltött szerepének megértéséhez, ami új terápiás technikák kifejlesztéséhez vezethet.

További olvasmányok

• All Cell Cycle Content
• The Cell Cycle
• What Are Cyclins?
• A sejtek adhéziójának sejtciklus-függő szabályozása

Az író

Sarah Moore

A pszichológia, majd az idegtudományok tanulása után Sarah hamar megtalálta az örömét a kutatásban és a kutatómunkák megírásában; szenvedélyévé vált, hogy az írással összekösse az emberekkel a gondolatokat.

Hivatkozások