KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Klinikai farmakológia
1 gramm intravénás adagolását követően a szérumkoncentráció 5 perc múlva 110 mcg/ml volt, amely 4 órán belül 1 mcg/ml alá csökkent. Az intravénás adagot követő felezési idő 41-59 perc. A cefoxitin körülbelül 85 százaléka 6 óra alatt változatlanul kiválasztódik a vesével, ami magas vizeletkoncentrációt eredményez. A probenecid lassítja a tubuláris kiválasztást és magasabb szérumszinteket eredményez, valamint növeli a mérhető szérumkoncentrációk időtartamát.
A cefoxitin átjut a mellhártya- és ízületi folyadékokba és antibakteriális koncentrációban kimutatható az epében.
A 64 és 88 év közötti, koruknak megfelelő normális vesefunkciójú (kreatinin clearance 31,5 és 174,0 ml/perc között) idős betegek publikált vizsgálatában a cefoxitin felezési ideje 51 és 90 perc között volt, ami magasabb plazmakoncentrációt eredményezett, mint fiatalabb felnőtteknél. Ezeket a változásokat az öregedéssel járó csökkent vesefunkciónak tulajdonították.
Mikrobiológia
A hatásmechanizmus
A cefoxitin egy baktericid szer, amely a bakteriális sejtfalszintézis gátlásával hat. A cefoxitin Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok egyes béta-laktamázainak, mind a penicillinázoknak, mind a cefalosporinázoknak jelenlétében kifejti aktivitását.
A rezisztencia mechanizmusa
A cefoxitinnel szembeni rezisztencia elsősorban a béta-laktamáz hidrolízise, a penicillinkötő fehérjék (PBP-k) megváltozása és a csökkent permeabilitás révén alakul ki.
A cefoxitin a következő baktériumok legtöbb izolátumával szemben bizonyult aktívnak, mind in vitro, mind klinikai fertőzésekben, az INDIKÁCIÓK ÉS HASZNÁLATOK részben leírtak szerint:
Gram-pozitív baktériumok
Staphylococcus aureus (csak meticillinre érzékeny izolátumok)
Staphylococcus epidermidis (meticillin-érzékeny izolátumok)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Gram-negatív baktériumok
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaerob baktériumok
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.
A következő in vitro adatok állnak rendelkezésre, de klinikai jelentőségük nem ismert. Az alábbi mikroorganizmusok legalább 90 százalékának in vitro minimális gátló koncentrációja (MIC) kisebb vagy egyenlő a cefoxitinre érzékeny töréspontnál. A cefoxitin hatékonyságát az ezen mikroorganizmusok okozta klinikai fertőzések kezelésében azonban megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták.
Gram-negatív baktériumok
Eikenella corrodens (nemβ-laktamáz termelő)
Anaerob baktériumok
Clostridium perfringens
Prevotella bivia
Az érzékenységi vizsgálati módszerek
Ha rendelkezésre áll, a klinikai mikrobiológiai laboratóriumnak a rezidens kórházakban használt antimikrobiális gyógyszerkészítmények in vitro érzékenységi vizsgálati eredményeit rendszeres jelentések formájában kell az orvos rendelkezésére bocsátania, amelyek leírják a nosocomiális és a közösségben szerzett kórokozók érzékenységi profilját. Ezeknek a jelentéseknek segíteniük kell az orvost a kezeléshez szükséges antibakteriális gyógyszerkészítmény kiválasztásában.
Hígítási technikák
Az antimikrobiális szerek minimális gátló koncentrációjának (MIC) meghatározására kvantitatív módszereket alkalmaznak. Ezek a MIC-értékek becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális vegyületekkel szembeni érzékenységéről. A MIC-értékeket szabványosított vizsgálati módszerrel kell meghatározni1,3. A MIC-értékeket az 1. táblázatban megadott kritériumok szerint kell értelmezni.
Diffúziós technikák
A zónaátmérő mérését igénylő kvantitatív módszerek szintén reprodukálható becsléseket adnak a baktériumok antimikrobiális vegyületekkel szembeni érzékenységéről. A zónaméret becslést ad a baktériumok antimikrobiális vegyületekkel szembeni érzékenységéről. A zónaméretet szabványosított vizsgálati módszerrel kell meghatározni2,3. Ez az eljárás 30 mcg cefoxitinnel impregnált papírkorongokat használ a mikroorganizmusok cefoxitinnel szembeni érzékenységének vizsgálatára. A korongdiffúzió értelmezési kritériumait az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat. A cefoxitin fogékonysági vizsgálat értelmezési kritériumai2,4
| Minimális gátló koncentrációk (mcg/ml)5,6 |
Diffúziós átmérő (mm) |
|||||
| Patogén | S | I | R | S | I | R |
| Enterobacteriaceae | ≤4 | 8 | ≥16 | nem alkalmazható | ||
| Neisseria gonorrhoeaeaea | ≤2 | 4 | ≥8 | ≥28 | 24-27 | ≤23 |
| anaerob baktériumab | ≤4 | 8 | ≥16 | nem alkalmazható | ||
| 6 óránként 2 g-os adagolási séma alapján a A cefoxitin klinikai hatékonysága a köztes eredményeket produkáló organizmusok kezelésére nem ismert2. b A Brucella vér vagy Wilkins Chalgren agar felhasználásával kapott értékek egyenértékűnek tekintendők. Az agar és a táptalaj mikrodilúcióval kapott értékek egyenértékűnek tekintendők4. |
||||||
A fogékony jelentés azt jelzi, hogy az antimikrobiális szer valószínűleg gátolja a kórokozó növekedését, ha az antimikrobiális vegyület eléri a fertőzés helyén a kórokozó növekedésének gátlásához szükséges koncentrációt. A Közepes jelentés azt jelzi, hogy az eredményt kétértelműnek kell tekinteni, és ha a mikroorganizmus nem teljesen érzékeny alternatív, klinikailag alkalmazható gyógyszerekre, a vizsgálatot meg kell ismételni. Ez a kategória magában foglalja a lehetséges klinikai alkalmazhatóságot olyan testhelyzetekben, ahol a gyógyszer fiziológiailag koncentrált, vagy olyan helyzetekben, ahol nagy dózisú gyógyszer alkalmazható. Ez a kategória egy pufferzónát is biztosít, amely megakadályozza, hogy az apró, nem ellenőrzött technikai tényezők jelentős eltéréseket okozzanak az értelmezésben. A rezisztens jelentés azt jelzi, hogy az antimikrobiális szer valószínűleg nem gátolja a kórokozó növekedését, ha az antimikrobiális vegyület eléri a fertőzés helyén általában elérhető koncentrációkat; más terápiát kell választani.
minőségi ellenőrzés
A szabványosított érzékenységi vizsgálati eljárások megkövetelik a laboratóriumi ellenőrzések alkalmazását a vizsgálatban használt kellékek és reagensek, valamint a vizsgálatot végző személy technikái pontosságának és precizitásának ellenőrzésére és biztosítására1,2,3,4 . A standard cefoxitinpornak a 2. táblázatban feltüntetett MIC-értékek alábbi tartományát kell biztosítania. A 30 mcg-os korongot használó diffúziós technika esetén a 7. táblázatban szereplő kritériumokat kell elérni.
2. táblázat. A Cefoxitin/
| QC törzs | Minimális gátló koncentrációk (mcg/ml) |
Diszkoszter diffúziós zóna elfogadható minőségellenőrzési tartományai. Átmérő (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 2-8 | 23-29 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.5-2 | 33-41 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 23-29 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1-4 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agar módszer) | 4-16 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (tápoldat módszer) | 2-8 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agar módszer) | 8-32 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (broth módszer) | 8-64 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (agar módszer) | 4-16 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (broth módszer) | 2-16 | – |
Klinikai vizsgálatok
A prospektív, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek a MEFOXIN-nal végzett rövid távú profilaxis hatékonyságának meghatározására olyan császármetszésen átesett betegeknél, akiknél a megrepedt membránok miatt magas volt a későbbi endometritisz kockázata. A betegeket randomizálták, hogy vagy három adag placebót (n = 58), vagy egy adag MEFOXIN-t (2 g), majd két adag placebót (n = 64), vagy három adag MEFOXIN-t (minden adag 2 g) (n = 60) kapjanak, intravénásan, általában a köldökzsinór elszorításakor kezdődően, a második és harmadik adagot pedig 4 és 8 órával a műtét után. Endometritisz 16/58 (27,6%) placebót kapott betegnél, 5/63 (7,9%) egy adag MEFOXIN-t kapott betegnél és 3/58 (5,2%) három adag MEFOXIN-t kapott betegnél fordult elő. A MEFOXIN-nal és placebóval kezelt két csoport közötti különbség az endometritisz tekintetében statisztikailag szignifikáns (p < 0,01) volt a MEFOXIN javára. Az egy és három dózisú MEFOXIN-kezelés közötti különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak.
Két kettős vak, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a MEFOXIN egyszeri 2 grammos intravénás adagjának és a cefotetan egyszeri 2 grammos intravénás adagjának hatékonyságát a műtéti területtel összefüggő fertőzések (súlyos morbiditás) és a nem területtel összefüggő fertőzések (kisebb morbiditás) megelőzésében császármetszést követő betegeknél. Az első vizsgálatban a MEFOXIN-nal kezelt 82/98 (83,7%) és a cefotetánnal kezelt 71/95 (74,7%) betegnél nem fordult elő nagyobb vagy kisebb morbiditás. Az eredmények közötti különbség ebben a vizsgálatban (95% CI: -0,03, +0,21) statisztikailag nem volt szignifikáns. A második vizsgálatban a MEFOXIN-nal kezelt 65/75 (86,7%) és a cefotetánnal kezelt 62/76 (81,6%) betegnél nem fordult elő nagyobb vagy kisebb mértékű morbiditás. Az eredmények közötti különbség ebben a vizsgálatban (95% CI: -0,08, +0,18) statisztikailag nem volt szignifikáns.
A Bacteroides fragilis csoportba tartozó mikroorganizmusok okozta intraabdominális fertőzésekben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban a kezelés utáni 1-2 hétben az izolátumok eradikációs aránya 70% és 80% között volt. Az egyes fajokra vonatkozó eradikációs arányok az alábbiakban vannak felsorolva:
| Bacteroides distasonis | 7/10 | (70%) |
| Bacteroides fragilis | 26/33 | (79%) |
| Bacteroides ovatus | 10/13 | (77%) |
| B. thetaiotaomicron | 13/18 | (72%) |
1. Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI dokumentum M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
5. Carver PL, Nightingale CH és Quintiliani R. A teljes és nem kötött cefoxitin és cefotetan farmakokinetikája és farmakodinamikája egészséges önkéntesekben. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106
6. CLSI 8 – 2005. január 11-i jelentés (e 284)
.