Táblázat I.
| Gryzbowski | Multiple eruptive keratoacanthomas of Gryzbowski | Multiple keratoacanthomas of Witten and Zak | Ferguson Smith típus | |
| Hereditisz | Nincs | Autoszómális domináns | Autoszómális domináns 9q22-q31Két nagy skót nemzetség | |
| Keletkezési kor | Ötödiktől a hetedik évtizedig | Kora gyermekkor | Gyermekkor és Serdülőkor | |
| Léziók | Százaktól ezerig | Nagyobb és kisebb elváltozások | Keratoakantómák, Néhánytól százakig | |
| Keletkezés | Ektropium és maszkos arcképződés lehetséges | Keverékesen kitörő és öngyógyuló |
Helyzetesen megjelennek, visszafejlődnek, majd újra megjelennek. |
Sorafenib által kiváltott keratoakantómák
A sorafenib, az áttétes vesesejtes karcinóma és a hepatocelluláris karcinóma kezelésére engedélyezett multikináz-gátlóval összefüggésben jelentettek keratoakantómákat. A sorafenib több tirozin- és szerin/treonin-kinázt gátol (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2 és 3, trombocita-eredetű növekedési faktor receptor béta, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit és RET).
A sorafenib elkezdése után 2-14 hónappal előfordultak keratoakantómák. Egy esetben az elváltozások mérete korrelált a sorafenib dózisával. A sorafenib megvonásáról beszámoltak, hogy csökkentette az elváltozások méretét és számát.
Ki van kitéve a betegség kialakulásának kockázatának?
A csúcsincidencia 50-69 éves korban fordul elő, 20 évesnél fiatalabb betegeknél kevés beszámoló érkezett. Egy japán-hawaii populációban a keratoakantómák előfordulási gyakoriságát 22,1/100 000-ről jelentették.
A keratoakantómák kialakulásának egyik fő kockázati tényezője az ultraibolya fénynek való kitettség.
Az immunszupresszió és a kémiai rákkeltő anyagok további társulásai.
A trauma, beleértve a kimetszést, a sugárzást, a kriosebészetet és a széndioxid lézeres felszínre hozatalt is a keratoakantómák okaként hozták szóba.
Mi a betegség oka?
-
Etiológia
A pontos etiológia ismeretlen.
A keratoakantómák kialakulásának fő oka valószínűleg az ultraibolya fényexpozíció.
Valószínűleg genetikai hajlam áll fenn.
A humán papillomavírussal (HPV) való összefüggés lehetséges. Humán papillomavírust mutattak ki szoliter keratoakantómákban és keratoakantómás immunhiányos betegekben. A HPV szerepéről a multiplex keratoacanthomákban ellentmondó jelentések vannak.
-
Patofiziológia
A bcl-2/Bak apoptózist szabályozó fehérje és a p53 szerepet játszik a patogenezisben.
Szisztémás vonatkozások és szövődmények
A keratoakantómák előfordulhatnak Muir-Torre-szindrómában, egy autoszomális domináns örökletes nonpolyposis kolorektális rák szindrómában, amely számos faggyúmirigy daganatot és társuló zsigeri malignus daganatot, köztük kolorektális, endometrium, urológiai és felső gasztrointesztinális rákot okoz. A betegséget a mismatch repair gén (MSH2 a 2. kromoszómán és MLH1 a 3. kromoszómán) elváltozása okozza. Az esetleges Muir-Torre-szindrómában szenvedő betegek megfelelő diagnosztikai vizsgálata magában foglalja a kolonoszkópiát és a genetikai vizsgálatot.
Kezelési lehetőségek
SURGIKUS
Primer kimetszés 3-5 mm-es margóval vagy Mohs mikrográfiás műtét
Fizikai módszerek
Elektrodesszifikáció és kürettálás, krioterápia, sugárkezelés, YAG, CO2 lézerterápia, fotodinamikus terápia helyi 5-aminolaevulinsavval
MEDIKÁLIS
Topikus
Imiquimod 5%-os krém (minden második nap 4-12 héten keresztül), 5-fluorouracil 5%-os krém (naponta egyszer 4-8 héten keresztül).
Szisztémás
– Izotretinoin (0.5-1mg/kg/nap), acitretin (0.7mg/kg/nap 5 hónapon keresztül, teljes gyógyulás egy Ferguson-Smith multiplex keratoacanthomában és keratoacanthoma centrifugum marginatumban szenvedő betegnél), ciklofoszfamid 100mg/nap (remisszió 8 hónap után egy Grzybowski generalizált eruptív keratoacanthomában szenvedő betegnél)
– Erlotinib, epidermális növekedési faktor receptor gátló, tirozin-kináz gátló (150mg naponta)
– Cytoxan 1g/hó x 6 hónap okozott gyógyulást 2 betegnél, akiknél az acitretin és a metotrexát nem vált be
– Intraléziális lehetőségek közé tartoznak:
-
Intralezionális metotrexát (12.5 vagy 25mg/ml, átlagos dózis kezelésenként 12mg, átlagos kezelések száma 2,2, átlagos teljes dózis 33,8mg, hetente vagy kéthetente, válasz 91,7% harminchat tumorból)
-
Intralesionalis 5-fluorouracil (50mg/ml, 120mg/kezelés, átlagos heti 8 kezelés, átlagos teljes átlagos dózis 341mg, 98.5%-os válaszadási arány hetvenhárom daganatnál)
-
Intraleszcionalis bleomicin (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg egyszeri injekció vagy hetente 1-2 héten keresztül, teljes dózis 0,1-0,4mg.4mg, hat tumor 100%-os válaszadási aránya)
-
Intralesionalis interferon alfa-2a, interferon alfa-2b 3mU/ml, 4-9 heti kezelés, teljes átlagos dózis 37,3mU, tizenegy tumor 100%-os válaszadási aránya). Klinikai példa egy intralezionális interferon alfa-2a-val kezelt óriás keratoakantomára, felbontási fotókkal (4. ábra,5. ábra).
-
Mindegyik szerhez alapszintű és heti teljes vérkép szükséges differenciáldiagnosztikával (citopénia a metotrexát, az 5-fluorouracil és az interferonok esetében). Az intraléziós terápia helyi fájdalommal, fekélyesedéssel és nekrózissal jár.
A betegség optimális terápiás megközelítése
A kezelés a keratoacanthoma típusától, elhelyezkedésétől és az elváltozások számától függ.
Solitáris keratoacanthomák: primer kimetszés, Mohs mikrográfiás műtét.
-
Ha anatómiailag érzékeny területen (pl. ajak, orr stb.), Mohs műtét.
-
Alternatív kezelési lehetőségek szoliter keratoacanthomák esetén: elektrodesszifikáció és curretage
Nagy daganatok érzékeny helyen, amelyek műtéttel vagy keratoacanthoma marginatummal nem kezelhetők:
-
Intralezionális metotrexát (12.5 vagy 25mg/ml, átlagos dózis kezelésenként 12mg, átlagos kezelések száma 2,2, átlagos teljes dózis 33,8mg, hetente vagy kéthetente, válasz 91.7%)
-
Intralezionális 5-fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/kezelés, átlagosan 8 kezelés, hetente, teljes átlagos dózis 341mg, 98,5%-os válaszadási arány)
Nagy daganatok esetén, ahol a kimetszés kozmetikai deformitást eredményezhet, vagy olyan betegeknél, akik nem alkalmasak sebészeti beavatkozásra, fontolja meg a sugárkezelés alkalmazását.
Egy betegnél több keratoacanthoma reagált intralesionalis 5-fluorouracilra, 10-20 mg kezelésenként 7 héten keresztül 100%-os választ eredményezett egy betegnél, akinek tizennégy tumora volt.
Generalizált eruptív keratoacanthomák vagy multiplex keratoacanthomák: a lehetőségek közé tartozik a retinoidok szisztémás adása, izotretinoin, (0,5-1mg/kg/nap, tizenkét betegből kilencnél felszívódás), acitretin, (0,7mg/kg/nap 5 hónapon keresztül, teljes felszívódás egy Ferguson-Smith multiplex keratoacanthomával és keratoacanthoma centrifugum marginatummal rendelkező betegnél). Ciklofoszfamidot is alkalmaztak (100mg/nap, 8 hónap után remisszió egy Grzybowski generalizált eruptív keratoacanthomában szenvedő betegnél).
Betegkezelés
A betegeket tanácsokkal kell ellátni a napfény elkerülésére és a napvédelemre vonatkozóan, és szoros nyomon követést kell végezni a kiújulás bármely jelének megfigyelésére. A nyirokcsomó vizsgálatokat el kell végezni az esetleges áttétképződés ellenőrzésére (ritka). Fontos az oktatás, az aktinikus keratózisok és a bőrrák korai felismerése és kezelése.
A betegkezelésben figyelembe veendő szokatlan klinikai forgatókönyvek
A többszörös keratoakantómák zsigeri malignitással társulhatnak, mint a Muir-Torre-szindróma esetében.
A subungualis tumorok nagy felbontású ultrahangvizsgálatot igényelhetnek Doppler-vizsgálattal a tumor méretének és kiterjedésének felméréséhez a terápiás beavatkozás előtt.
A teljes regresszió biztosítása érdekében fontos a szoros megfigyelés és nyomon követés, mivel az elváltozások 5%-a kiújulhat, és ritkán beszámoltak olyan szoliter keratoacanthomákról, amelyek áttétet adtak.
Mi a bizonyíték?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. “Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. 2014. (Ismerteti a pulzáló cytoxan alkalmazását 3 olyan betegnél, akik nem reagáltak a napi 1mg/kg acitretinre és a heti 15mg metothrexátra 3 hónapon keresztül. A 6 hónapon át 1 g/ hó 1 g/ hónapos cytoxan pulzusterápia 3 betegből 2 beteget tisztított meg; a harmadik elvesztette az utókövetést.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. “A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin”. Clin and Exp Dermatol. 32. kötet. 2007. pp. 683-686. (Leírja az acitretin alkalmazását keratoacanthomáknál)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. “Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (A keratoakantómák lehetséges etiológiájának és az apoptózis szerepének áttekintése a keratoakantómák involúciójában)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. “A keratoakantómák a laphámsejtes karcinómák változatai? A kromoszóma-aberrációk összehasonlító genomiális hibridizációval történő összehasonlítása”. J Invest Dermatol. 16. kötet. 2006. pp. 2308-2315. (A keratoacanthomák és a laphámsejtes karcinómák eltérő szövettani jellemzőit és kromoszómaaberrációit tekinti át)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. “Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Leírja a lokális imiquimod alkalmazását a keratoacanthomák kezelésére)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. “Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. 23. köt. 1990. pp. 934-936. (Tizenkét, orális izotretinoinnal kezelt keratoacanthoma jó esetsorozata, amely 12 hónap után nem jelentkezett kiújulás)
Grey, RJ, Meland, NB. “Helyi 5-fluorouracil mint a keratoacanthoma elsődleges terápiája”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Leírja a lokális 5-fluorouracil alkalmazását a keratoacanthoma kezelésében)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. “Gryzbowski generalizált eruptív keratoacanthoma: válasz a ciklofoszfamidra”. J Am Acad Dermatol. 36. kötet. 1997. pp. 786-787. (Esetjelentés a ciklofoszfamid alkalmazásáról generalizált keratoacanthoma kezelésére)
Feldman, RJ, Maize, JC. “Multiple keratoacanthomas in a young woman: Report of a case emphasizing medical management and a review of the spectrum of multiple keratoacanthomas”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 77-79. (A keratoacanthomák változatainak jó áttekintése)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. “Kilencéves követés egy Gryzbowski-típusú multiplex keratoacanthoma esete és a humán papillomavírus kimutatásának elmaradása”. Br J Dermatol. 147. kötet. 2002. pp. 793-796. (Áttekinti a HPV keratoacanthomákban való előfordulására vonatkozó irodalmat, és leírja a keratoacanthomák Gryzbowski-változatának egy olyan esetét, amelyben nem mutatták ki a HPV jelenlétét)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. “A szoliter keratoacanthoma laphámsejtes karcinóma: három példa áttétekkel”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Három olyan keratoacanthoma esetét írja le, amely áttétet adott. Aláhúzza a nyirokcsomók vizsgálatának szükségességét az utóvizsgálatok során)
Karaa, A, Khachemoune, A. “Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Keratoacanthomák áttekintése, beleértve a laphámrákhoz való viszonyukat és osztályozásukat)
Kirby, JS, Miller, CJ. “Intraléziós kemoterápia a nem melanómás bőrrák kezelésére: A practical review”. J Am Acad Dermatol. 63. kötet. 2010. pp. 689-702. (Kiváló összefoglaló a keratoacanthomák nem sebészeti lehetőségeinek eddigi adatairól)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. “The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. 61. köt. 2009. pp. 522-7. (Különböző hiperplasztikus epithelialis neoplazmák leírása, amelyek dózisfüggő módon fejlődtek a sorafenib kezelés hatására)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. “Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Új megközelítés a keratoacanthomák antiepidermális növekedési faktor receptor elleni szerrel történő kezelésére. Ez lehet az a hatóanyag-kategória, amely a közeljövőben a legjobban alkalmas lehet a multiplex keratoacanthomák kezelésére.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. “Bazálsejtes karcinóma és keratoakantóma hawaiiaknál: incidenciajelentés”. J Am Acad Dermatol Nov. 29. kötet. 1993. pp. 780-2. (A keratoakantómák előfordulási gyakoriságáról számol be a hawaiiaknál)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. “Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant”. Am J Dermatopathol. 22. köt. 2000. pp. 305-310. (A szoliter keratoakantómák és a kráteres laphámsejtes karcinómák kapcsolatát vizsgálja egy 220 esetet tartalmazó tanulmányban. Leírja a keratoacanthomákban bekövetkező rosszindulatú átalakulást.)
Schwartz, RA. “Keratoacanthoma: egy klinikai-patológiai rejtély”. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Tárgyalja a keratoacanthomák malignus potenciálját és előfordulását a Muir-Torre szindrómában)
Schwartz, RA. “Keratoacanthoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (A keratoacanthomák különböző típusainak és klinikai viselkedésüknek leírása)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. “Keratoacanthoma centrifigum marginatum: válasz a helyi 5-fluorouracilra”. J Am Acad Dermatol. 54. kötet. 2006. pp. S218-9. (Áttekinti a keratoacanthoma centrifigum marginatumot és ismerteti a lokális 5-fluorouracil alkalmazását a keratoacanthomák kezelésében)
.