Klinikai vizsgálatok szerint 5-10% körüli súlycsökkenés a T2D és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkenését eredményezheti. Az elhízás elleni gyógyszerek növelik a klinikailag jelentős (≥ 5%-os) súlycsökkenés elérésének valószínűségét, ha életmódbeli beavatkozás kiegészítéseként alkalmazzák őket. A gyógyszeres beavatkozás a diéta és a testmozgás kiegészítéseként olyan egyének esetében javallott, akiknek BMI-je ≥ 30 vagy ≥ 27 kg/m2 és legalább egy, az elhízással összefüggő társbetegségük van.
A jelenleg az FDA, az EMA és Brazília által engedélyezett, rendelkezésre álló kezeléseket és a klinikai vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük és az 1. táblázatban foglaljuk össze.
Orlistat
Az orlistat vagy tetrahidroliposztatin egy hasnyálmirigy- és gyomorszelektív lipázgátló, amelyet elhízás elleni szerként engedélyeztek . Szájon át, naponta háromszor 120 mg terápiás dózisban (tid), étkezés közben, kiegyensúlyozott étrenddel adagolva írják fel. Aktivitása dózisfüggő, az étrendi zsírfelszívódás kb. 30%-os gátlásával, és a fő eliminációs útvonal a széklettel történő kiválasztás . Az orlistat az USA-ban, Európában és más országokban, például Brazíliában is engedélyezett.
Az orlistattal az elhízás kezelésére végzett publikált klinikai vizsgálatok adatai közé tartozik egy 4 éves, kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat 3305 svéd elhízott emberen (XENDOS vizsgálat), ahol az orlistat átlagosan 2,7 kg-mal csökkentette a testsúlyt. Egy másik vizsgálatban , egy 24 hetes prospektív, randomizált, egyszeri vak vizsgálatban az orlistat (120 mg naponta háromszor) és a placebo között 80 felnőtt, elhízott emberen az orlistat a placebóval összehasonlítva a testsúly (4,65 kg vs. 2,5 kg a placebónál), a BMI (1,91 kg/m2 vs. 0,64 kg/m2), a derékkörfogat (4,84 cm vs. 2,00 cm), a koleszterin- és LDL-szint csökkenését mutatta. Szintén 11 placebokontrollált, 1 évig tartó, 6021 túlsúlyos vagy elhízott személyen végzett vizsgálat metaanalízisében az orlistat 2,9%-kal csökkentette a testsúlyt, és az 5 és 10%-os placebóval sikeres súlycsökkenést elért betegek száma 21%-kal és 12%-kal nagyobb volt az orlistat mellett, mint a placebóval. Ebben a metaanalízisben az orlistat csökkentette a vérnyomást, az LDL-koleszterint és az éhgyomri vércukorszintet is a cukorbetegeknél . Az orlistat hatékonyságát az elhízottak különböző csoportjainál bizonyították, beleértve a serdülőket, a metabolikus szindrómában szenvedő felnőtteket, a prediabéteszeseket, a 2-es típusú cukorbetegeket .
Az orlistat fő mellékhatásai, amelyekről minden vizsgálatban beszámoltak, gasztrointesztinális jellegűek. Laza széklet, olajos széklet/foltosodás, hasi fájdalom és székletürítés az orlistattal kezelt betegek 15-30%-ánál, placebónál pedig 2-7%-ánál figyeltek meg . Az orlistat nem okozott semmilyen káros hatást a Hb-értékre, a teljes leukocitaszámra (TLC), a szérum kreatininre, az SGPT-re és az SGOT-ra . Az orlistat jól tolerálható elhízás elleni gyógyszernek bizonyult, amelyet diétás és életmódbeli változtatások mellett kell alkalmazni (1. táblázat).
Liraglutid
A liraglutid egy hosszú hatású humán glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg receptor agonista, amelyet ≥ 27 kg/m2 BMI-vel és a testsúlyhoz kapcsolódó társbetegséggel rendelkező betegek krónikus súlyszabályozására engedélyeztek . A liraglutidról kimutatták, hogy közvetlenül stimulálja a pro-opiomelanocortin (POMC) neuronokat és gátolja a neuropeptid-Y és az agouti-related peptid neuronokat a nucleus arcuatusban, ami étvágycsökkentést eredményez . Ezek a hatások az agy más területeire, például a mezolimbikus rendszerre gyakorolt hatásokkal is együtt járhatnak, ami az étel által kiváltott jutalomjelek csökkenését eredményezi. A liraglutid megváltoztatja a nagyon kívánatos ételjelzésekkel kapcsolatos agyi aktivitást .
A liraglutidot izotóniás oldatként szubkután adják be, melynek felszívódási csúcsa 11 órával az injekció beadása után van, abszolút biológiai hasznosulása pedig 55%. A liraglutiddal történő testsúlycsökkenés dózisfüggő a napi egyszeri (od) 3,0 mg-ig, és az energetikai egyensúlyban részt vevő neuronok hipotalamikus hatása, valamint az étvágy és az energiabevitel csökkenése, nem pedig a megnövekedett energiafelhasználás közvetíti . A liraglutid 3,0 mg-os adagja az Egyesült Államokban, Európában és más országokban, például Brazíliában is megkapta a hatósági engedélyt felnőttek testsúlyszabályozására.
A SCALE Obesity and Pre diabetes vizsgálatban, egy 56 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyben 3731 túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben nem szenvedő személy vett részt, a liraglutiddal kezelt betegek átlagosan 8,4 ± 7,3 kg testsúlyt veszítettek, szemben a placebóval kezelt 2,8 ± 6,5 kg-mal (a különbség – 5,6 kg). Ebben a vizsgálatban a liraglutid csoportban a betegek 63,2%-a testsúlyának legalább 5%-át, 33,1%-a pedig testsúlyának több mint 10%-át veszítette el, ami a placebóhoz képest statisztikai szignifikanciát mutatott (27,1%, illetve 10,6%). A liraglutid csoportban a vérnyomás tekintetében is alacsonyabbak voltak az eredmények, míg az éhgyomri lipidszint, a C-reaktív fehérje, a plazminogén aktivátor inhibitor-1 és az adiponektin mérése szintén a liraglutid csoportban mutatott nagyobb javulást a placebóhoz képest. A liraglutid (3,0 mg) biztonságosnak tekinthető, és a diéta és a testmozgás kiegészítéseként bizonyítottan klinikailag jelentős mértékben csökkenti a testsúlyt és javítja a metabolikus kontrollt.
A SCALE fenntartási vizsgálat , egy randomizált, 56 hetes, 3. fázisú klinikai vizsgálatban a liraglutid 3,0 mg/nap vagy placebo hatékonyságát értékelték a kalóriaszegény diétával elért súlycsökkenés fenntartásában túlsúlyos/elhízott, társbetegségekkel küzdő embereknél. A bevont 422 beteg átlagos testsúlycsökkenése 6,0% volt a befutási időszak alatt. Az 56. héten a randomizálástól számított súlyváltozás további 6,2%-os átlagos súlycsökkenést mutatott a liraglutid esetében (összesen 12,2%-os súlycsökkenés mellett) és 0,2%-ot a placebo esetében, statisztikailag szignifikáns 6,1%-os különbséggel (4,6%-7,5%). A súlycsökkenés fenntartása (≥ 5%) a liraglutiddal kezelt betegeknél egyértelműbb volt, mint a placebóval kezelteknél, mind a befutási időszakhoz (81,4% vs. 48,9% a placebónál), mind a randomizációhoz (50,5% vs. 21,8%) képest. Az 56. héten, a randomizálás után, a liraglutid betegeknél szignifikánsan nagyobb csökkenést tapasztaltak a BMI, a derékkörfogat, a glikémiás paraméterek, a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje és a szisztolés vérnyomás tekintetében.
A SCALE Obesity and Pre-diabetes study kiterjesztése , további 2 évig folytatta a szűrést a betegek további 2 évig a 3 éves értékelés, placebo-kontrollált vizsgálatban elhízott vagy túlsúlyos prediabetikus felnőtteknél komorbiditással. A liraglutid 3,0 mg hatását értékelték a csökkentett kalóriatartalmú étrend és a fokozott fizikai aktivitás kiegészítéseként a T2D kialakulásáig eltelt idő késleltetése, valamint a súlycsökkenés és a biztonságosság szempontjából 3 év alatt. A 2210 beteg eredményei azt mutatták, hogy a liraglutid nagyobb súlycsökkenést idézett elő, mint a placebo (- 6,1% vs. – 1,9%), és a becsült, statisztikailag szignifikáns különbség 4,3% volt. A liraglutiddal kezelt betegek mintegy 25%-a és a placebóval kezelt betegek 10%-a veszített testsúlyának több mint 10%-át. A liraglutid kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb csökkenést tapasztaltak a BMI (- 2,4 vs. – 0,7 kg/m2), a derékkörfogat (- 6,9 vs. – 3,4 cm), a glikémiás paraméterek (glikált hemoglobin, éhomi glükóz, éhomi inzulin) és a szisztolés vérnyomás (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
5 randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat post hoc elemzése során 5908 betegnél vizsgálták a liraglutid 3,0 mg kardiovaszkuláris biztonságosságát az összehasonlító csoporttal (placebo vagy orlistat) szemben. Az elemzés elsődleges kimenete a kardiovaszkuláris halál, nem halálos szívinfarktus vagy nem halálos stroke első előfordulása volt, és a kardiovaszkuláris eseményeket három vizsgálat esetében prospektív módon, a másik kettő esetében pedig retrospektív módon bírálták el. Az eredmények azt mutatták, hogy a 3,0 mg liraglutiddal kezelt 8 betegnél (1,54 esemény/1000 személyév) és az összehasonlító csoportban 10 betegnél (3,65 esemény/1000 személyév) fordult elő kardiovaszkuláris esemény. A kockázati arány 0,42 volt (95% CI 0,17-1,08), a liraglutid nem járt együtt a kardiovaszkuláris események megnövekedett arányával az összehasonlító csoporthoz képest. Ebben az elemzésben a liraglutid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkent átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomással járt, amely a kezelés abbahagyása után visszaállt a kiindulási értékekre. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a liraglutid 3,0 mg nem jelent fokozott kockázatot a kardiovaszkuláris biztonságra, és lehetséges előnyöket a túlsúlyos/elhízott populációkban.
A SCALE valamennyi III. fázisú vizsgálatában (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 és 3 éves értékelés, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés és székrekedés voltak átmeneti és enyhe/közepes intenzitásban, nagyobb gyakorisággal a liraglutiddal kezelt betegeknél .
Ezek a megfigyelések összhangban vannak a LEADER vizsgálat eredményeivel, amely egy nagy vizsgálat, amely a liraglutid 1,8 mg kardiovaszkuláris biztonságosságát vizsgálta a T2D magas kockázatú populáció körében, megerősítve a jobb metabolikus profilt és a csökkent kardiovaszkuláris és összmortalitást (1. táblázat).
Lorcaserin-hidroklorid
A lorcaserin HCl a szerotonin 2C (5-HT2C) receptor kismolekulás agonistája, amelyet túlsúlyos vagy elhízott emberek számára javallott a csökkentett kalóriatartalmú étrend és a fokozott fizikai aktivitás kiegészítéseként, valamint legalább egy, a testsúlyhoz kapcsolódó társbetegség (pl. magas vérnyomás, diszlipidémia, 2-es típusú cukorbetegség) esetén . Szelektíven hat a hipotalamusz 5-HT receptorain a telítettségi központok stimulálásával, az anorexigén POMC útvonal aktiválásával, az étvágy csökkentése érdekében. Funkcionális szelektivitása 15-ször nagyobb affinitással az 5-HT2C-re, mint az 5-HT2A receptorokra, és 100-szor nagyobb szelektivitással az 5-HT2C-re, mint az 5-HT2B receptorokra, ami mind hatékonysága, mind biztonságossága szempontjából előnyösnek tekinthető, mivel étvágycsökkentő hatása úgy hat, hogy közben elkerüli a más nem szelektív szerotonerg testsúlycsökkentő gyógyszereknél szokásos kardiovaszkuláris hatásokat . A Lorcaserin kötődési affinitása dózisfüggő a 20 mg/nap maximális dózisnál. A lorcaserin az Egyesült Államokban és más országokban, például Brazíliában engedélyezett (bár Brazíliában nem forgalmazzák).
A BLOOM vizsgálat (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat 3182 elhízott vagy túlsúlyos felnőtt bevonásával értékelte a súlycsökkenést a lorcaserin HCl 10 mg naponta kétszer (bid) vagy placebóval kezelt betegeknél 2 éven keresztül. Az 1 éves kezelés után a lorcaserin HCl-lel kezelt betegek átlagosan 5,8 kg-ot veszítettek, szemben a placebóval kezelt 2,2 kg-mal, ami a lorcaserinben részesülő betegek 47,5%-ának felel meg, szemben a placebóban részesülő betegek 20,3%-ával, akiknél ≥ 5%-os súlycsökkenés következett be, ami statisztikai szignifikancia. A lorcaserin csoportban a betegek körülbelül 22%-a, míg a placebocsoportban a betegek 7%-a ért el ≥ 10%-os súlycsökkenést, statisztikai szignifikanciával. A lorcaserin összességében jól tolerálható volt .
A BLOSSOM vizsgálat egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat volt 4008 túlsúlyos vagy elhízott, társbeteg kockázati tényezőkkel rendelkező felnőtt részvételével. A betegeket napi kétszer 10 mg lorcaserin HCl-lal, napi egyszer 10 mg lorcaserin HCl-lal vagy placebóval kezelték, étrenddel és testmozgással kapcsolatos tanácsadás mellett 1 éven keresztül. A naponta kétszer lorcaserint kapó betegek 5,8 kg súlycsökkenést értek el (47,2% ≥ 5%-os súlycsökkenéssel), míg a naponta egyszer lorcaserint kapó betegek 4,7 kg-ot (40,2% ≥ 5%-os súlycsökkenéssel), a placebót kapó betegek pedig 2,9 kg-ot (25% ≥ 5%-os súlycsökkenéssel). A 10%-os teljes fogyást elérő betegek aránya 22,6% volt a naponta kétszer lorcaserin, 17,4% a naponta egyszer lorcaserin és 9,7% a placebo esetében.
A BLOOM-DM vizsgálat a BLOOM vizsgálat kiterjesztése volt, de elhízott és cukorbetegek körében. A vizsgálatban 604 elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt vett részt, akiket metforminnal, szulfonilureával vagy mindkettővel kezeltek, és 1 éven át napi kétszer 10 mg lorcaserin HCl-t, napi egyszer 10 mg lorcaserin HCl-t vagy placebót kaptak. A megfigyelt regisztrált súlycsökkenés 5,9 kg volt a naponta kétszer alkalmazott lorcaserin, 5,6 kg a naponta egyszer alkalmazott lorcaserin betegeknél és 1,9 kg a placebocsoportban. A jelentett mellékhatások hasonlóak voltak a korábbi vizsgálatokhoz (fejfájás, hányinger, hátfájás, felső légúti fertőzés, szédülés és fáradtság, a lorcaserinben részesülő betegeknél gyakoribbak), azonban tüneti hipoglikémia volt megfigyelhető, és gyakoribb volt a lorcaserin HCl-lel kezelt betegeknél (8,4% vs. 6,3% a placebónál). A valvulopátiában nem volt különbség a csoportok között mind a BLOOM, mind a BLOSSOOM vizsgálatban, azonban a BLOOM-DM vizsgálatban nem statisztikailag szignifikáns új valvulopátia a placebót kapó betegek 0,5%-ánál, a naponta egyszer alkalmazott lorcaserin 2,5%-ánál és a naponta kétszer alkalmazott lorcaserin 2,9%-ánál fordult elő .
A CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) vizsgálat , egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multinacionális vizsgálat célja a lorcaserin hatékonyságának és hosszú távú kardiovaszkuláris biztonságosságának értékelése volt túlsúlyos vagy elhízott, magas kardiovaszkuláris és metabolikus kockázatú betegeknél. Tizenkétezer beteget randomizáltak 8 országban, hogy 5 éven keresztül naponta kétszer 10 mg lorcaserin-t vagy placebót kapjanak. A kezelés 1 éve után a lorcaserin csoportban a betegek 38,7%-ának, a placebocsoportban pedig 17,4%-ának volt ≥ 5%-os súlycsökkenése (p < 0,001). A 3,3 éves medián követési idő alatt a lorcaserin csoportban évente 2,0%-ban, a placebocsoportban pedig évente 2,1%-ban fordultak elő súlyos kardiovaszkuláris események, mint kardiovaszkuláris halál, szívinfarktus vagy stroke. A kiterjesztett súlyos kardiovaszkuláris események, mint például szívelégtelenség vagy instabil angina pectoris vagy revaszkularizáció miatti kórházi kezelés, a lorcaserin csoportban évente 4,1%-ban, a placebocsoportban pedig évente 4,2%-ban fordultak elő. A kardiális kockázati tényezők (vérnyomás, szívfrekvencia, glikémiás kontroll és lipidek) tekintetében a lorcaserinnel kezelt betegek értékei valamivel jobbak voltak, mint a placebocsoportban. A nemkívánatos események hasonlóak voltak a két csoportban, azonban a lorcaserin csoportban a betegek több súlyos hipoglikémiáról számoltak be. A vizsgálat általános eredményei kardiovaszkuláris biztonságosságot sugalltak a túlsúlyos vagy elhízott személyek nagyszámú, magas kockázatú populációjában (1. táblázat).
Naltrexon-hidroklorid/bupropion-hidroklorid
A naltrexon-bupropion kombinált tabletta két centrális hatású gyógyszer tartós felszabadulású formulája, amely 8 mg naltrexonból és 90 mg bupropionból áll. A naltrexon-bupropion hatásmechanizmusa a két gyógyszer kombinációja. A hipotalamuszban lévő pro-opiomelanocortin-termelő neuronok α-melanocita-stimuláló hormont (MSH) és β-endorfint szabadítanak fel. α-MSH közvetíti a POMC anorexiás hatását, míg a β-endorfin felelős az autoinhibitoros visszacsatolásért, amely inaktiválja az anorexiás hatást. A bupropion a POMC-neuronok stimulálására, míg a naltrexon az autoinhibitorikus visszacsatolás blokkolására használható, amely a testsúlycsökkenés csökkenésével jár együtt .
Az USA-ban és Európában engedélyezett az elhízásban és az elhízással kapcsolatos társbetegségekben szenvedő betegek hosszú távú testsúlyszabályozására, a kalóriakorlátozás és az életmódbeli beavatkozás mellett. Az ajánlott napi teljes adag 32 mg naltrexon és 360 mg bupropion, amelyet napi egy 8 mg naltrexon/90 mg bupropion tablettával kell kezdeni, amelyet 3 hét alatt kell növelni a napi kétszer két tabletta 8 mg/90 mg-os fenntartó adagra. A 32 mg naltrexon az optimális adag . A kezelés kezdetén gyakran számolnak be hányingerről, és görcsrohamok, emelkedett vérnyomás vagy szívinfarktus a további megfigyelt mellékhatások .
Négy III. fázisú vizsgálatban vizsgálták a naltrexon-bupropion kombináció hatékonyságát és biztonságosságát a placebóval szemben, 56 héten keresztül. A COR-I vizsgálatban 1742 beteget randomizáltak naltrexon (16 mg/nap) + bupropion (360 mg/nap) fix dózisú készítményben (NB16), naltrexon (32 mg/nap) + bupropion (360 mg/nap) fix dózisú készítményben (NB32) vagy placebót. Az átlagos súlycsökkenés 4,8% volt az NB32 csoportban és 3,7% az NB16 csoportban. Az ≥ 5%-os testsúlycsökkenés az NB32 esetében 48%, az NB16 esetében 39% és a placebo esetében 16% volt, statisztikailag szignifikáns különbséggel az NB16 és az NB32 között. Az NB 16 és az NB 32 jelentős javulást mutatott a derékkörfogat, a trigliceridek, a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) és a HDL-koleszterin szintjében a placebóhoz képest.
A COR-II-ben 1496 beteget vizsgáltak, akiket 56 hétig az NB32 (1001) vagy a placebo (496) csoportba soroltak, és az eredmények hasonlóak voltak a COR-I-hez, az NB32 esetében az átlagos testsúlycsökkenés 5,2% volt, az NB32 esetében pedig 50,5%-os, a placebo esetében 17,1%-os ≥ 5%-os fogyás. A leggyakoribb mellékhatás mindkét COR vizsgálatban a hányinger volt, amely a kezelési csoportban 2-3-szor gyakrabban fordult elő (5,3%-10,5%) a placebóhoz képest (29,2%-42,3%), és a kezelés első heteiben átmeneti volt. A jelentett egyéb események között szerepelt fejfájás, szédülés, álmatlanság és hányás. A székrekedést, a felső hasi fájdalmat és a migrént súlyosnak és gyakoribbnak jelentették az NB csoportban.
COR-BMOD 793 túlsúlyos vagy elhízott, kontrollált magas vérnyomással és/vagy diszlipidémiával rendelkező, életmódváltással vagy anélkül kezelt 793 betegnél értékelte a biztonságosságot és a hatékonyságot 56 héten keresztül. Az életmód-módosításnak köszönhetően a placebocsoportban a korábbi vizsgálatokban közölteknél nagyobb súlycsökkenés következett be, a placebocsoportban a betegek 41,6%-a ért el ≥ 5%-os súlycsökkenést, szemben az NB32 betegek 54,3%-ával. Az NB32 betegek jelentős javulást mutattak a hsCRP- és az éhgyomri vércukorértékekben. Az NB32 csoportban két beteg számolt be súlyos mellékhatásként cholecystitisről .
A COR-Diabetes vizsgálatban, amelybe 505 túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget vontak be, az NB32 kezelési csoportban 3,2%-os súlycsökkenést értek el, a betegek 44,5%-a ≥ 5%-os súlycsökkenést ért el, szemben a placebo 18,9%-ával .
A COR-I-ben egy NB32 betegnél akut szívinfarktus okozta haláleset történt, bár összességében a kardiovaszkuláris események előfordulása alacsony volt, 0,2% az NB betegeknél és 0,3% a placebót kapó betegeknél .
Egy másik III. fázisú vizsgálat (a LIGHT Study ) randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE) előfordulásának felmérésére 8900 túlsúlyos vagy elhízott, fokozott kockázatú, NB32-vel vagy placebóval kezelt betegnél. E vizsgálat időközi elemzései, amelyeket a tervezett események 25%-a és 50%-a után végeztek, azt mutatták, hogy a MACE kockázati aránya nem haladta meg a 2,0-t az NB32 esetében a placebóhoz képest. Ez a vizsgálat azonban idő előtt befejeződött, és nem lehetett értékelni az NB placebóval szembeni nem alá-fölérendeltségét (1. táblázat).
Fentermin-hidroklorid/topiramát (PHEN/TPM)
Az azonnali felszabadulású fentermin és az elnyújtott felszabadulású topiramát kombinációja egy tablettában, egy amfetamin-analóg stimuláns, amelyet elhízott vagy túlsúlyos, legalább egy elhízással összefüggő betegségben szenvedő felnőttek elhízásának rövid távú kezelésére terveztek, alacsony kalóriatartalmú diéta és fokozott fizikai aktivitás mellett. A PHEN/TPM összetevőinek két hatásmechanizmusán keresztül fejti ki hatását. A fentermin antagonizálja az alfa-adrenerg receptorokat, mint a noradrenalin, amelyek válaszként felszabadulnak a hipotalamuszban, ami a vér leptinkoncentrációjának növekedését és étvágycsökkentést eredményez. A topiramát növeli a gamma-aminovajsav (GABA) neurotranszmitter aktivitását, hogy modulálja a feszültségkapcsolt ioncsatornákat és gátolja a szénhidrátot vagy az AMPA/kainit gerjesztő glutamát receptorokat . A fentermin/topiramátot naponta egyszer adják alacsony (3,75/23 mg), közepes (7,5/46 mg) vagy magas (15/92 mg) dózisban. A PHEN/TPM potenciális teratogén kockázattal, valamint a szívfrekvencia növekedésével járó kardiovaszkuláris kockázattal jár . A fentermin/topiramát a csúcsdózisban az egyik leghatékonyabb farmakoterápia az elhízás kezelésére az amerikai piacon, de az európai és a brazil piacon nem kapható receptre.
Egy fázis II. és két fázis III. vizsgálatot publikáltak a fentermin/topiramát kombináció hatékonysági eredményeivel. Az EQUATE vizsgálat , egy II. fázisú vizsgálatban 776 beteget vizsgáltak, akiket 28 héten keresztül randomizáltak fentermin monoterápiára (7,5 és 15 mg), topiramát monoterápiára (46 és 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 vagy placebóra. A PHEN/TPM 15/92 és 7,5/46 kombinációban részesülő betegek a vizsgálat végén nagyobb arányú fogyást mutattak: 9,2% a PHEN/TPM 15/92, 8,5% a PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% a topiramát 92 mg, 6,1% a fentermin 15 mg és 1,7% a placebo esetében.
A CONQUER vizsgálat, egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált 3. fázisú vizsgálat 2487 felnőtt, túlsúlyos -vagy elhízott beteg bevonásával értékelte a PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 vagy placebo hatását a testsúlyra és a kapcsolódó társbetegségekre 56 héten keresztül. Az eredmények a PHEN/TPM-nek kedveztek: a PHEN/TPM ER 7,5/46 esetében 8,1 kg, a PHEN/TPM ER 15/92 mg esetében pedig 10,2 kg súlycsökkenés volt tapasztalható, szemben a placebo 1,4 kg-os súlycsökkenésével, statisztikai szignifikanciával. Összességében a PHEN/TPM ER 7,5/46-mal kezelt betegek 62%-a és a PHEN/TPM ER 15/92 esetében 70%-a érte el a célt, azaz az ≥ 5%-os súlycsökkenést, szemben a placebót kapó betegek 21%-ával . A kardiovaszkuláris kockázat legtöbb markere, mint például a derékkörfogat, a vérnyomás és a lipidek, összességében jelentős javulást mutatott. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szájszárazság, paresztézia, influenza, felső légúti fertőzés, ízlelésváltozás és álmatlanság voltak .
Az EQUIP vizsgálat egy kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálat volt 1267 felnőtt, elhízott beteg részvételével, akiket 56 hétig vagy PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg vagy placebót kaptak. Az 56 hét végén minden kezelési csoportban statisztikailag szignifikáns súlycsökkenés következett be, a PHEN/TPM ER 15/92 mg esetében 10,9%, a PHEN/TPM ER 3,75/23 mg esetében 5,1%, a placebónál pedig 1,6%. A PHEN/TPM ER 15/92 mg-mal kezelt betegek jobb eredményeket mutattak az elhízással összefüggő szövődmények, az éhomi vércukorszint, a vérnyomás, a koleszterinszint és a derékkörfogat javulásának elérésében.
Az AQCLAIM vizsgálat, és eseményvezérelt, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás értékelésére dokumentált kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél. Ez a vizsgálat folyamatban van, az elsődleges hatékonysági végpont az elsődleges kimeneti esemény (nem halálos MI, nem halálos stroke vagy kardiovaszkuláris halál) első megjelenéséig eltelt idő (1. táblázat).
Sibutramin
A sibutramin egy β-fenetilamin vagy szelektív noradrenalin és szerotonin visszavétel gátló, amely növeli az endogén katekolaminok szintjét és centrálisan hat a jóllakottság fokozására. A készítményt olyan betegek testsúlyszabályozására hagyták jóvá, akik kizárólag diétával és fizikai aktivitással nem tudnak fogyni. A szibutramin teltségérzetet és az energiafelhasználás növekedését idézi elő, azonban szimpatomimetikus hatása miatt növeli a vérnyomást, a pulzusszámot vagy mindkettőt, ezért nem javallott szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél . A gyógyszert az Egyesült Államokban 1997-ben, Európában pedig 2001-ben hagyták jóvá, azonban a megnövekedett szív- és érrendszeri események miatt 2010-ben a világ számos országában és régiójában, köztük az Európai Unióban és az Egyesült Államokban is kivonták a forgalomból. Mindazonáltal a gyógyszer Brazíliában továbbra is elérhető.
Három randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban a sibutramin 1 év alatt átlagosan 4,6%-kal csökkentette a testsúlyt 929 túlsúlyos vagy elhízott embernél. A betegek 28%-40%-a érte el a placebóval csökkentett 5%-os súlycsökkenést, és 4%-27%-uk a 10%-os célt, ami a szibutramin előnye a placebóval szemben.
A 224 elhízott felnőttön végzett randomizált vizsgálat, amelyet egy éven keresztül csak szibutramin, szibutramin + rövid egyéni életmódváltás, csak csoportos életmódváltás vagy szibutramin + csoportos életmódváltás kezeléssel kezeltek, azt mutatta, hogy a szibutramin + életmódváltás esetén több súly fogyott (átlagosan 12.1 kg), mint a szibutramin önmagában (5,0 kg) .
A SCOUT vizsgálatban a szibutramin kezelés hosszú távú hatását határozták meg a kardiovaszkuláris események és a kardiovaszkuláris halálozás arányára + 55 éves, magas kardiovaszkuláris kockázatú túlsúlyos vagy elhízott felnőttek körében . Ez egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet 2003 és 2009 között végeztek a világ 16 országában (Európa, Közép-Amerika, Dél-Amerika és Ausztrália). A kardiovaszkuláris betegség (koszorúér-betegség, stroke vagy perifériás artériás elzáródásos betegség) és/vagy kardiovaszkuláris kockázati tényezővel (magas vérnyomás, diszlipidémia, jelenlegi dohányzás vagy diabéteszes nefropátia) járó 2-es típusú cukorbetegség fennállása mind a 10 744 bevont betegnek szükséges volt ahhoz, hogy szibutramint vagy placebót kapjon, testsúly-szabályozó programmal (diéta és testmozgás) kombinálva. A kezelés átlagos időtartama 3,4 év volt. A randomizálás után a szibutraminos betegeknél 12 hónap elteltével átlagosan 1,7 kg-os súlycsökkenés volt tapasztalható, míg a placebocsoportba tartozó betegeknél átlagosan 0,7 kg-os súlynövekedés. A sibutraminnal kezelt betegeknél magasabb volt az elsődleges kimeneti esemény kockázata (11,4% a placebocsoport 10,0%-ával szemben, valamint a nem halálos szívinfarktus (4,1% a placebocsoport 3,2%-ával szemben) és a nem halálos stroke (2,6% a placebocsoport 1,9%-ával szemben), de a kardiovaszkuláris halálozás vagy bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázata nem.
A sibutraminhoz leggyakrabban társuló mellékhatások az álmatlanság, hányinger, szájszárazság és székrekedés. Emellett a sibutramint összefüggésbe hozták a vérnyomás és a pulzusszám emelkedésével, valamint egyes kardiovaszkuláris eseményekkel, mint például tachycardia, magas vérnyomás és aritmiák. Emiatt ez a gyógyszer nem ajánlott kontrollálatlan magas vérnyomásban, már fennálló szív- és érrendszeri betegségben vagy tachycardiában szenvedő betegeknél, és végül 2010-ben több országban kivonták a forgalomból (1. táblázat).
A szibutramint több országban is kivonták a forgalomból (1. táblázat).