Abstract
A humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) a tirozinkináz aktivitással rendelkező epidermális növekedési faktor receptor család tagja. A receptor dimerizációja a receptorok citoplazmatikus doménjében lévő tirozin-maradékok autofoszforilációját eredményezi, és számos jelátviteli útvonalat indít el, amelyek sejtproliferációhoz és tumorigenezishez vezetnek. A HER2 amplitációja vagy túlterjedése az emlőrákok körülbelül 15-30%-ában és a gyomor-/gastrooesophageális rákok 10-30%-ában fordul elő, és prognosztikai és prediktív biomarkerként szolgál. A HER2 overexpressziója más rákos megbetegedésekben is megfigyelhető, például petefészek, endometrium, húgyhólyag, tüdő, vastagbél, valamint fej- és nyakrák esetében. A HER2-irányított terápiák bevezetése drámaian befolyásolta a HER2-pozitív emlő- és gyomor-/gastrooesophageális rákos betegek kimenetelét; az eredmények azonban kiábrándítónak bizonyultak más HER2-t overexpresszáló rákos megbetegedésekben. Ez az áttekintés a HER2 szerepét tárgyalja a különböző rákbetegségekben, valamint a HER2-t célzó terápiás módszereket.
1. Bevezetés
A humán epidermális növekedési faktor receptor (HER) receptorcsalád központi szerepet játszik számos humán rákos megbetegedés patogenezisében. Több jelátviteli útvonalon keresztül szabályozzák a sejtek növekedését, túlélését és differenciálódását, és részt vesznek a sejtek proliferációjában és differenciálódásában. A család négy fő tagból áll: HER-1, HER-2, HER-3 és HER-4, más néven ErbB1, ErbB2, ErbB3 és ErbB4 . Mind a négy HER-receptor tartalmaz egy ciszteinben gazdag extracelluláris ligandumkötő helyet, egy transzmembrán lipofil szegmenst és egy intracelluláris domént, amely tirozinkináz katalitikus aktivitással rendelkezik . Az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR, ErbB1 és HER1) – az első receptor-tirozinkinázt – Carpenter és munkatársai fedezték fel 1978-ban az amerikai Vanderbilt Egyetemen . Az ErbB a madarak eritroblastózis vírusáért felelős Erb-b génből ered. A neu onkogént (HER2, ErbB2 vagy p185 néven is ismert) a Massachusetts Institute of Technology, a Rockefeller és a Harvard Egyetem tudóscsoportja fedezte fel. A HER2 receptor egy 1255 aminosavas, 185 kD transzmembrán glikoprotein, amely az emberi 17. kromoszóma hosszú karján (17q12) található . A HER2 számos szövetben expresszálódik, és fő szerepe ezekben a szövetekben a túlzott/kontrollálatlan sejtnövekedés és a tumorigenezis elősegítése .
2. Funkció
A HER receptorok monomerként léteznek a sejtfelszínen. A ligandok extracelluláris doménjükhöz való kötődését követően a HER fehérjék dimerizáción és intracelluláris doménjük transzfoszforilációján mennek keresztül. A HER2-nek nincs ismert közvetlen aktiváló ligandja, és konstitutívan is lehet aktivált állapotban, vagy a család más tagjaival, például a HER1-gyel és a HER3-mal való heterodimerizáció során válik aktívvá. A homo- vagy heterodimerizáció a receptorok citoplazmatikus doménjében lévő tirozin-maradványok autofoszforilációját eredményezi, és számos jelátviteli útvonalat indít el, elsősorban a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK), a foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát-3-kináz (PI3K) és a protein-kináz C (PKC), ami sejtproliferációt, túlélést, differenciálódást, angiogenezist és inváziót eredményez. A heterodimerek hatásosabb jeleket generálnak, mint a homodimerek, és a HER2-t tartalmazó heterodimerek különösen nagy ligandumkötő és jelátviteli potenciállal rendelkeznek, mivel a HER2 nyitott konformációban létezik, így a család tagjai közül a legkedveltebb dimerizációs partner. A HER2-HER3 heterodimer a leghatásosabb stimulálója a downstream útvonalaknak, különösen a PI3K/Akt-nak, a sejtnövekedés és túlélés fő szabályozójának. Ezenkívül a HER2 dimerizáció elősegíti a sejtciklus-gátló fehérje mislokalizációját és gyors degradációját, ami a sejtciklus progressziójához vezet . A HER2 más membránreceptorokkal, például az inzulinszerű növekedési faktor receptor 1-gyel való komplexképződéssel is aktiválódhat .
Az 1. ábra mutatja a négy HER családtag – EGFR, HER2, HER3 és HER4 – által szabályozott fő transzdukciós útvonalakat.
A receptor homodimerizációja vagy heterodimerizációja a sejtek növekedését, proliferációját és túlélését elősegítő downstream jelátviteli útvonalak aktiválásához vezet. A HER2 nyitott konformációban létezik, így a család tagjai közül ez a választott dimerizációs partner. A PI3K/AKT tengely (amelyet a PTEN szabályoz, és más kulcsfontosságú effektorok, például az NFκB és az mTOR bevonásával) és a Raf/MAPK kaszkád a HER-receptorok által aktivált két legfontosabb és legtöbbet vizsgált downstream jelátviteli útvonal. A Ras ezen kaszkádok csúcsán áll, és öninaktiváló jelátvivőként működik. A hálózat harmadik fontos tényezője a PKC, amelyet a PLC aktivál. E jelátviteli útvonalak eredményeként különböző nukleáris faktorok rekrutálódnak, és modulálják a sejtciklus progressziójában, a proliferációban és a túlélésben szerepet játszó különböző gének transzkripcióját. EGFR, epidermális növekedési faktor receptor; HER, humán epidermális növekedési faktor receptor; PLC, foszfolipáz C; PKC, protein kináz C; PI3K, foszfatidil-inozitol-3-kináz; PTEN, foszfatáz és tenzin homológ; NFκB, nukleáris κB faktor; mTOR, mammalian target of rapamycin; MAPK, mitogén-aktivált protein kináz; MAPKK, MAPK kináz.
3. HER2 overexpresszió a rákban
A HER2-vel kapcsolatos legtöbb vizsgálatot emlőrákban végezték, miután megállapították, hogy in vitro és in vivo emlőkarcinogenezist indukál . A HER2 gén amplifikációja vagy overexpressziója az emlőrákok körülbelül 15-30%-ában fordul elő . A HER2 biológiájának növekvő megértésével mára felismerték, hogy a HER2 overexpressziója a rák egyéb formáiban is előfordul, mint például a gyomor, a petefészek, a méh serosus endometrium karcinóma, a vastagbél, a húgyhólyag, a tüdő, a méhnyak, a fej és nyak, valamint a nyelőcső . A különböző rákos megbetegedések kialakulásában betöltött szerepe mellett terápiás célpontként is intenzíven értékelték. Ennek az áttekintésnek a célja a HER2 különböző rákbetegségekben betöltött szerepének aktualizálása.
3.1. HER2 az emlőrákban
A HER2 az invazív emlőrákok 15-30%-ában túlexpresszálódik, ami prognosztikai és prediktív jelentőséggel bír . Az emlőrákok akár 25-50 HER2 gén kópiával is rendelkezhetnek, és a HER2 fehérje akár 40-100-szorosára is megnövekedhet, ami 2 millió receptor kifejeződését eredményezi a tumorsejtek felszínén . Még az ösztrogén is, amely az ösztrogénreceptor (ER) magon kívüli, nem genomikus aktivitásán keresztül működik, bizonyítottan aktiválja a HER2 jelátvitelt . A HER2 egy aberráns formája (az úgynevezett p95), amelyből hiányzik az extracelluláris domén, megtalálható egyes emlőrákban. A p95 konstitutívan aktív, és rezisztenciát okoz a trastuzumabbal szemben, amely a HER2 extracelluláris doménjét igényli a kötődéshez. Ugyanezen okból a p95-öt az extracelluláris domént célzó antitestek nem detektálják .
A HER2 génamplifikáció rövidebb betegségmentes és teljes túléléssel jár emlőrákban. Slamon és munkatársai 189 humán emlőrákban állapították meg a HER2 amplifikáció prognosztikai jelentőségét. A HER2 gén amplifikációját mind a teljes túlélés (), mind a visszaesésig eltelt idő () szignifikáns előrejelzőjének találták. Press és munkatársai tanulmányában 704 csomópont-negatív emlőráknál vizsgálták a HER2 expresszióját, és megállapították, hogy a magas overexpresszióval rendelkező emlőrákos nőknél 9,5-szer nagyobb volt a kiújulás kockázata, mint azoknál, akiknek emlőrákja normális expresszióval rendelkezett (). A különböző alcsoportok elemzése azt mutatta, hogy a kiújulás fokozott kockázata a csomópont-negatív emlőrákos betegek több alcsoportjára is kiterjedt. Seshadri és munkatársai 1056, I-III. stádiumú emlőrákban szenvedő beteg vizsgálatában azt találták, hogy a 3-szoros vagy annál nagyobb HER2-amplifikáció szignifikánsan rövidebb betegségmentes túléléssel járt együtt (). A HER2-amplifikáció szignifikánsan korrelált a betegség patológiai stádiumával, a daganatos hónalji csomópontok számával, a szövettani típussal, valamint az ösztrogénreceptor (ER) és a progeszteronreceptor (PgR) hiányával is. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a HER2-amplifikáció korai esemény az emberi emlőtumorigenezisben. A HER2-amplifikáció az in situ duktális karcinómák közel felében észlelhető invazív betegségre utaló jelek nélkül, és a HER2-státusz fennmarad az invazív betegség, a csomós metasztázis és a távoli metasztázis progressziója során . A HER2-amplifikált emlőrákok fokozottan érzékenyek bizonyos citotoxikus kemoterápiás szerekre és rezisztensek bizonyos hormonális szerekkel szemben, valamint hajlamosabbak az agyba történő áttétképzésre.
3.2. HER2 a gyomorrákban
A HER2 overexpressziója a gyomorrákos betegeknél 10 és 30% között van, és rossz kimenetelű és agresszívabb betegséggel korrelál. A HER2 fehérje overexpresszióját gyomorrákban immunhisztokémiai (IHC) módszerrel először 1986-ban írták le . Yano és munkatársai tanulmányában 200 reszekált tumor 23%-ában találtak HER2-felülrexpressziót IHC-vel, és 27%-ában génamplifikációt FISH-vel. Gravalos és Jimeno 166 gyomorrákos beteget vizsgáló tanulmányukban megfigyelték, hogy a HER2 overexpresszióját leggyakrabban a gastrooesophagealis junction (GEJ) tumorokban és a bél típusú szövettannal rendelkező tumorokban találták. Más tanulmányok is megerősítették a HER2-pozitivitás magasabb arányát a GEJ-tumorokban és a bélrendszeri altípusban . A HER2-túlrepresszió közvetlenül összefügg a gyomorrák rosszabb kimenetelével. Egy 260 gyomorrákot vizsgáló tanulmányban a HER2 overexpresszió független negatív prognosztikai tényező volt, és a HER2 festődés intenzitása korrelált a tumor méretével, a szerózus invázióval és a nyirokcsomó-metasztázisokkal . Más tanulmányok is megerősítették a HER2 overexpresszió negatív hatását a gyomorrákban .
3.3. HER2 a nyelőcsőrákban
HER2 overexpresszióról számoltak be a nyelőcsőrákok 0-83%-ában, tendenciaszerűen magasabb pozitivitási arányt mutatva adenokarcinómában (10-83%) a laphámsejtes karcinómákhoz képest (0-56%) . Yoon és munkatársai 713, műtéti úton eltávolított nyelőcső adenokarcinómás (EAC) beteget vizsgáló tanulmányukban a betegek 17%-ánál találtak HER2-pozitivitást, és ez szignifikánsan összefüggött a tumor alacsonyabb fokozatával, kisebb invazivitásával, kevesebb malignus csomóval és a szomszédos Barrett-nyelőcső (BE) jelenlétével. A Barrett-nyelőcsővel (BE) rendelkező EAC-k esetében a HER2-pozitivitás szignifikánsan összefüggött a jobb DSS-sel és a teljes túléléssel (), függetlenül a patológiai jellemzőktől, de nem volt prognosztikus a BE nélküli EAC-k esetében. Egy másik, ugyanezen szerzők által végzett vizsgálat azonban azt találta, hogy a HER2 heterogenitás a HER2-amplifikált EAC-k között a rosszabb rák-specifikus túlélés független előrejelzője volt . Az EAC mellett a HER2 overexpresszió is a túlélés negatív előrejelzőjének bizonyult a nyelőcső laphámsejtes karcinómában .
3.4. HER2 a petefészekrákban
A HER2 ováriumrák 20-30%-ban fordul elő. A HER2 overexpresszió és a rossz túlélés összefüggését előrehaladott epiteliális petefészekrákban először Berchuck és munkatársai állapították meg . Egy 73 petefészekrákos betegből álló kohorszban a HER2 overexpresszióval rendelkező betegek túlélése szignifikánsan rosszabb volt, mint a normális expresszióval rendelkező betegeké. Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek a tumora magas HER2-expressziót mutatott, szignifikánsan kisebb valószínűséggel volt teljes válasz az elsődleges terápiára vagy negatív második laparotomia, ha a szérum CA 125 szintje normális volt a műtét előtt. Bartlett és munkatársai 76 petefészek rosszindulatú daganatos beteget vizsgáló tanulmányukban azt találták, hogy az EGF-receptor mRNS-t tartalmazó tumorral rendelkező betegek túlélése szignifikánsan csökkent a negatív expressziójú tumorral rendelkező betegekéhez képest. Bár a HER2 overexpresszió összefüggést mutatott a rosszabb túléléssel, a HER2-irányított terápiák hasznossága korlátozott az erős expresszió alacsony gyakorisága miatt.
3.5. HER2 az endometriumrákban
Az endometrium serosus karcinómában a HER2 overexpressziójának bejelentett aránya 14% és 80% között mozog, a HER2 amplifikáció (fluoreszcencia in situ hibridizációval ) 21% és 47% között van. Az endometrioid karcinómákban a HER2 overexpressziója és amplifikációja 1% és 47%, illetve 0% és 38% között változik. Mind a HER2 overexpressziója, mind az amplifikáció az endometrium karcinóma rossz prognózisához kapcsolódik. Santin és munkatársai drámaian rövidebb teljes túlélésről számoltak be a HER2-amplifikált endometrium serosus karcinómában szenvedő betegek esetében az amplifikáció nélküli betegekhez képest. Emellett a magas HER2-kópiaszámmal rendelkező betegek (arány >2,5) szignifikánsan rosszabbul teljesítettek, mint az alacsonyabb HER2-amplifikációval rendelkező betegek (arány 2,0-2,5).
HER2 más rákokban. Tüdőrákokban a HER2 overexpresszióját körülbelül 20%-ban jelentették . Az overexpresszió mellett a HER2 mutációiról is beszámoltak tüdő adenokarcinómákban. A mutációk a soha nem dohányzó vagy könnyű dohányosokat, a keleti etnikumot és a női nemet célozták meg . Invazív urotheliális hólyagrákokban az amplifikáció és/vagy az overexpresszió 23% és 80% között van az overexpresszió és 0% és 32% között az amplifikáció esetében . A tüdő- és hólyagrákban HER2-irányított terápiákat alkalmazó klinikai vizsgálatok azonban kiábrándító klinikai előnyökről számoltak be .
4. A HER2 tesztelése
Bár számos módszert fejlesztettek ki a HER2 tesztelésére, a jelenlegi HER2 tesztelés körülbelül 20%-a pontatlan lehet. Ezért az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) és az Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) iránymutatásokat ajánlott a HER2-tesztelésre a pontosság biztosítása érdekében . A HER2 vizsgálatára jelenleg engedélyezett két módszer az immunhisztokémia (IHC) és a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH).
Mellrák. A HER2-státuszt minden invazív emlőrákban szenvedő betegnél 1 vagy több teszteredmény alapján kell meghatározni. Az emlőrákos mintákat kezdetben HER2-vizsgálatnak kell alávetni a HER2 fehérje expressziójának validált immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával . A HER2-expresszió pontozási módszere a sejtmembrán festődési mintázatán alapul, és a következő:(i)3+: pozitív HER2-expresszió, az invazív tumorsejtek több mint 30%-ának egyenletes, intenzív membránfestődése;(ii)2+: a HER2 fehérje expressziója nem egyértelmű, teljes membránfestődés, amely vagy nem egyenletes vagy gyenge intenzitású, de a sejtek legalább 10%-án körkörös eloszlású;(iii)0 vagy 1+: a HER2 fehérje expressziója negatív.A nem egyértelmű IHC-vel rendelkező emlőrákos mintákat validáló fluoreszcens in situ hibridizációnak (FISH) kell alávetni. A HER2 FISH vizsgálat (HER2-CEP17 arány és a gén kópiaszám) értelmezése a következő:(i)pozitív HER2 amplifikáció: FISH arány nagyobb, mint 2,2 vagy HER2 génkópia nagyobb, mint 6,0;(ii)nem egyértelmű HER2-amplifikáció: FISH arány 1,8-2,2 vagy HER2 génkópia 4,0-6,0;(iii)negatív HER2 amplifikáció: FISH arány kisebb, mint 1,8 vagy HER2 gén kópia kisebb, mint 4,0.A 2. ábra a HER2 analízist mutatja IHC és FISH segítségével emlőtumor szöveten.
Gasztrális rák. Gyomorrákban a HER2 genotípus heterogenitása az IHC és FISH vizsgálatok eredményeiben eltérésekhez vezethet . A mérsékelt vagy erős HER2-festődésű minták nagyjából 4,8%-ában tumorheterogenitást észleltek, és ez magasabb volt, mint az emlőráknál tapasztaltak (1,4%) . Az ASCO/CAP-irányelvek szerint az intratumorális heterogenitás hozzájárulhat a HER2-vizsgálat pontatlanságához. A nem teljes bazolaterális membrán HER2 IHC-festése szintén gyakoribb a gyomorrákban, mint az emlőrákban. Ennek oka a gyomorszövetben előforduló mirigyszerű képződmények nagyobb gyakorisága. A gyomorszövetben a bazolaterális membránt festik, nem pedig a luminális membránt, ami a heterogenitást eredményezi. Jelenleg nincsenek ASCO/CAP által jóváhagyott HER2-vizsgálati irányelvek a gyomorrákra vonatkozóan. Az 1. táblázat a gyomor/nyelőcsőrák HER2 pontozására vonatkozó konszenzusos bizottsági ajánlásokat mutatja be. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) iránymutató testület ajánlása szerint a HER2-neu IHC-vel mért 3+-nál kisebb mértékű felülreprezentációját FISH vagy más in situ hibridizációs módszerrel is meg kell vizsgálni. A HER2 IHC 3+ vagy FISH pozitív HER2 IHC overexpresszióval rendelkező gyomorrákok pozitívnak tekintendők, és így trastuzumabbal kezelendők. Így a HER2 3+ vagy FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ gyomorrákos betegeket trastuzumabbal kell kezelni.
|
||||||||||||||||||||||||
5. táblázat. A HER2 célzott kezelése
A HER2-t sikeresen célzottan kezelték emlőrákban és gyomor/nyelőcsőrákban. Petefészekrákban a HER2-t mint potenciális terápiás célpontot vizsgálják. A HER2 célba vételének számos lehetséges módja van.
5.1. Trastuzumab
A trasztuzumab egy monoklonális antitest, amely a HER2-receptor extracelluláris szegmensének IV. doménjéhez kötődik. A trastuzumab hatásmechanizmusainak javasolt mechanizmusai közé tartozik (1) a HER2 leválásának gátlása, (2) a PI3K-AKT útvonal gátlása, (3) a sejtszignálok csillapítása, (4) az antitest-függő sejtes citotoxicitás és (5) a tumor angiogenezis gátlása .
A trasztuzumabot doxorubicint, ciklofoszfamidot és paclitaxelt tartalmazó kezelési séma részeként engedélyezték a csomópozitív, HER2-t túlreprezentáló emlőrákban szenvedő nők adjuváns kezelésére. A jóváhagyás alapja az volt, hogy bizonyítottan jelentősen meghosszabbodott a betegségmentes túlélés a trastuzumabot és kemoterápiát kapó nők esetében a csak kemoterápiát kapó nőkhöz képest. A 2. táblázat öt olyan, több mint 10 000 nő részvételével végzett sarkalatos vizsgálatot mutat be, amelyek bizonyították, hogy az egyéves trastuzumabterápia jelentős klinikai előnyökkel jár. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a trastuzumab alkalmazása a betegségmentes túlélést nagyjából 50%-kal, a teljes túlélést pedig 33%-kal javítja, függetlenül a kemoterápiás kezeléstől vagy a trastuzumab beadásának sorrendjétől. Az áttétes HER2-es emlőrákban is a trastuzumab ajánlott az első vonalbeli kezelésben. Egy III. fázisú vizsgálatban a trastuzumab és a kemoterápia a betegség progressziójáig eltelt idő, az objektív válaszarány és az egyéves túlélés jelentős javulásával járt a kemoterápiához képest.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; HERA, Herceptin Adjuvant Trial; BCIRG, Breast Cancer International Research Group; FINHer, Finland Herceptin Study. A, doxorubicin; C, ciklofoszfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, fluorouracil; H, trastuzumab; T, paclitaxel; V, vinorelbin; DFS, betegségmentes túlélés. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A trasztuzumabot ciszplatinnal és fluoropirimidinnel kombinációban engedélyezték HER2-t overexpresszáló, áttétes gyomor- vagy gastrooesophagealis (GE) átmenetet képező adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére, akik korábban nem kaptak kezelést áttétes betegség miatt. A kulcsfontosságú TOGA (trastuzumab a gyomorrák kezelésére) vizsgálatban kimutatták, hogy a medián túlélés 13,1 hónap volt a trastuzumabot és kemoterápiát kapó betegeknél, és 11,7 hónap a csak kemoterápiát kapó betegeknél. A trasztuzumab a HER2 IHC 3+ tumorral rendelkező betegek esetében bizonyult a leghatékonyabbnak a túlélés meghosszabbításában, szemben az IHC 2+ tumorral rendelkező betegekkel.
A trasztuzumabot emlőrák esetén 4 mg/kg, majd heti 2 mg/kg dózisban, gyomor/nyelőcsőrák esetén pedig 8 mg/kg, majd heti 6 mg/kg q3 adagban ajánlják. A terápia időtartama egy év adjuváns beállításban emlőrák esetén, illetve a betegség progressziójáig metasztatikus emlő-, gyomor- és gastrooesophagealis rák esetén. A trastuzumab leggyakoribb mellékhatásai a láz, hányás, infúziós reakciók, hasmenés, fejfájás, fáradtság, kiütés, neutropenia és anémia. A legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik a kardiomiopátia, a tüdőtoxicitás, az infúziós reakciók és a lázas neutropenia. A bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) minden betegnél értékelni kell a trastuzumab-kezelés előtt és alatt.
5.2. Lapatinib
A lapatinib egy orálisan aktív kettős tirozin-kináz inhibitor, amely megszakítja a HER2 és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) útját. A lapatinibot kapecitabinnal kombinált terápiában engedélyezték HER2-túlreprezentáló előrehaladott és áttétes emlőrákos betegek számára, akik korábban antraciklint, taxánt és trastuzumabot tartalmazó terápiában részesültek. Ez egy olyan vizsgálaton alapult, amely kimutatta a betegség progressziójáig eltelt idő késleltetését, amikor a lapatinibot kapecitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegség progressziójának kockázata 51%-kal csökkent, és a kombinált terápia nem járt a toxikus mellékhatások növekedésével . A lapatinib 1250 mg PO qNap dózisban javasolt az 1-21. napon folyamatosan, capecitabinnal (2000 mg/m²/nap PO elosztva q12hr) kombinálva az 1-14. napon egy ismétlődő 21 napos ciklusban.
A lapatinib leterozollal kombinálva is engedélyezett a hormonreceptor és HER2-receptor pozitív áttétes emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők kezelésére. A lapatinib hozzáadása a letrozolhoz jól tolerálható, és szignifikánsan nagyobb progressziómentes túlélést, teljes válaszarányt és klinikai előnyök arányát eredményezi, mint a letrozol önmagában . A lapatinib leggyakoribb mellékhatásai a hasmenés, vérszegénység, kéz-láb szindróma, májműködési zavar, hányinger, kiütés és neutropenia.
5.3. Pertuzumab
A pertuzumab egy humanizált monoklonális antitest, amely a HER2-receptor aktiválódását gátolja a dimerizáció akadályozásával. A pertuzumab a trastuzumabtól eltérő ligandumkötő helyen váltja ki hatását. A készítményt trastuzumabbal és docetaxellel kombinációban engedélyezték HER2-pozitív, áttétes emlőrákos betegeknél, akiket korábban nem kezeltek hormonterápiával vagy kemoterápiával. A pertuzumab engedélyezése a pertuzumab és a trasztuzumab klinikai értékelése (CLEOPATRA) vizsgálat eredményein alapult. A vizsgálatban a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban az első vonalbeli trastuzumab plusz docetaxel (plusz placebo) és a trastuzumab plusz docetaxel plusz pertuzumab kezeléseket hasonlították össze. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a trastuzumab és docetaxel mellett pertuzumabot kapó betegeknél a progressziómentes túlélés átlagosan 6,1 hónappal nőtt, a szívtoxikus hatások minimális vagy semmilyen növekedése mellett. A pertuzumabot trastuzumabbal és docetaxellel kombinált neoadjuváns kezelésként is engedélyezték HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai stádiumú emlőrákban szenvedő betegek esetében. Ennek alapja egy randomizált vizsgálat volt, amelyben a pertuzumabbal, trastuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 39,3%-a ért el patológiai teljes választ (pCR), szemben a műtét időpontjában trastuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 21,5%-ával.
A pertuzumab ajánlott adagja 840 mg kezdő adag, amelyet 3 hetente 420 mg követ, intravénás infúzió formájában 30-60 perc alatt beadva. A pertuzumab alkalmazásának mellékhatásai az alopecia, a hasmenés, a hányinger, a neutropenia és a kardiomiopátia.
5.4. Ado-trastuzumab emtansine
Az ado-trastuzumab emtansine egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely a monoklonális antitest trastuzumabból áll, amely a citotoxikus szerhez, a mertansine-hoz (DM1) kapcsolódik. A HER2-pozitív, áttétes emlőrákos betegek többségénél idővel rezisztencia alakul ki. Az ado-trastuzumab új mechanizmust kínál a trastuzumab-rezisztencia leküzdésére azáltal, hogy a trastuzumabot kihasználva a DM1 citotoxikus aktivitását a HER2-túlreprezentáló sejtekre irányítja. Az ado-trastuzumabot egyetlen hatóanyagként engedélyezték HER2-pozitív, áttétes emlőrák kezelésére olyan betegeknél, akik már kaptak trastuzumabot és taxánt külön-külön vagy kombinációban. A jóváhagyás az EMILIA vizsgálat eredményein alapult, amely az ado-trastuzumabot lapatinib plusz kapecitabinnal hasonlította össze. A vizsgálat szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést és teljes túlélést mutatott ki, kevesebb toxicitással, mint a lapatinib plusz kapecitabin .
Az ado-trastuzumab ajánlott adagja 3,6 mg/kg intravénás infúzió q3 hetente a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a fáradtság, hányinger, mozgásszervi fájdalom, trombocitopénia, fejfájás, transzaminitisz, székrekedés és perifériás neuropátia. A súlyos mellékhatások közé tartozik a májelégtelenség, a hepatikus encephalopathia, a noduláris regeneratív hyperplasia, a szívműködési zavar és az interstitiális tüdőbetegség.
5.5. Neratinib
A neratinib a HER2 és az EGFR orális irreverzibilis tirozinkináz-gátlója. Helyileg előrehaladott emlőrákban (LABC) végzett II. fázisú, nyílt címkéjű vizsgálatban 36 trastuzumab-naiv betegnél 75%-os, korábban kezelt betegeknél 51%-os 16 hetes progressziómentes túlélési arányt mutatott ki . A hasmenés volt a leggyakoribb 3/4-es fokozatú toxikus hatás (21%) ebben a vizsgálatban. A neratinib III. fázisú értékelése folyamatban van adjuváns trastuzumab-előkezelt korai stádiumú emlőrákban.
5.6. Afatinib
Az afatinib egy szájon át szedhető, irreverzibilis gátló, amely az EGFR/HER1, HER2 és HER4 ellen irányul. Az afatinibnak a HER2-pozitív MBC-ben a posztasztuzumab után előrehaladott HER2-pozitív MBC kezelésére végzett II. fázisú vizsgálat () eredményei 4 részleges választ mutattak 35 értékelhető beteg közül. A kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb, mindenre kiterjedő AE-k közé tartozott a hasmenés (90,2%) és a kiütés (65,9%) . A LUX-Breast 1 egy folyamatban lévő III. fázisú vizsgálat a vinorelbin és afatinib vagy trastuzumab kombinációjával HER2-pozitív MBC kezelésére olyan betegeknél, akiknél egy trastuzumabtartalmú kezelés sikertelen volt az MBC első vonalbeli vagy adjuváns kezelésében .
6. Következtetés
A HER2 prognosztikai és prediktív biomarkerként szolgált az emlőrák és a gyomor/nyelőcsőrák esetében. A HER2 ellen irányuló terápiák forradalmasították a HER2-t overexpresszáló emlő- és gyomorrák kezelését és javították a klinikai kimeneteleket. Bár a HER2 overexpresszió más rákos megbetegedésekben is összefüggést mutatott a rossz kimenetellel, a HER2 ellenes terápiák csalódást keltő eredményeket hoztak. Különböző új HER2-irányított szereket vizsgálnak önmagukban vagy kombinációban, és a közeljövőben a HER2-irányított terápiák változatosabb következményei várhatóak. Amíg nem állnak rendelkezésre megbízhatóbb adatok a HER2 prognosztikai jelentőségéről más rákokban, a HER2-vizsgálat és a HER2-irányított terápiák csak az emlő- és a gyomor-/gastrooesophageális rákokban ajánlottak.
Érdekütközés
A szerzők kijelentik, hogy e cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.