Gyógyszer okozta pajzsmirigy alulműködés

At a Glance

A pajzsmirigy két rokon hormont, tiroxint (T4) és trijódtironin (T3) termel, amelyek kritikus szerepet játszanak a hőtermelésben és a metabolikus homeosztázisban. A T3 és a T4 normális esetben a hipofízisből származó pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és a hipotalamuszból származó tirotropin felszabadító hormon által közvetített kombinált hipotalamikus hipofízis jelre válaszul szintetizálódik és szabadul fel. A pajzsmirigyhormon-koncentráció, elsősorban a T3, és a TSH-termelés között negatív visszacsatolás van, amelynek következtében az összes T4, az összes T3, a szabad T4 és a szabad T3 koncentrációja a TSH koncentrációjával ellentétesen mozog.

A pajzsmirigy alulműködés olyan állapot, amelyben a pajzsmirigy funkcionálisan nem megfelelő. A hypothyreosis okai közé tartoznak az autoimmun betegségek, mint például a Hashimoto thyreoiditis, az atrófiás thyreoiditis és a szülés utáni thyreoiditis; a jódhiány, amely az elmaradott területeken a hypothyreosis leggyakoribb oka; a veleszületett rendellenességek; gyógyszerek vagy kezelések, amelyek hypothyreosishoz vezethetnek; centrális hypothyreosis, amelyben a pajzsmirigyet nem stimulálja az agyalapi mirigy vagy a hipotalamusz; és a pajzsmirigyet, az agyalapi mirigyet vagy a hipotalamuszt károsító infiltratív folyamatok. A pajzsmirigy alulműködés e különböző okai gyakran összefüggnek egymással. Általában a pajzsmirigy alulműködés pontos oka nem határozható meg véglegesen.

A gyógyszer okozta pajzsmirigy alulműködés bizonyos gyógyszerek által okozott pajzsmirigy alulműködés. A gyógyszerek, amelyek pajzsmirigy-alulműködést okozhatnak, lehetnek olyan gyógyszerek, amelyeket általában a pajzsmirigy túlműködés kezelésére használnak, vagy amelyek a pajzsmirigyműködéssel kapcsolatosak, valamint a pajzsmiriggyel nem összefüggő gyógyszerek egy csoportja. A pajzsmirigy túlműködés kezelésére használt vagy a pajzsmirigyműködéssel kapcsolatos gyógyszerek, amelyek gyógyszer okozta pajzsmirigy-alulműködést eredményezhetnek, a propiltiuracil, a radioaktív jód, a kálium-jodid és a metimazol. A jodidok általában megváltoztatják a pajzsmirigyműködést. A teljes T3 és a teljes T4 3 és 4 jódozott tirozin. Még a sterilizáláshoz használt jodidtartalmú oldatok vagy a festékekben és kontrasztanyagokban használt jodidok is pajzsmirigy-alulműködést okozhatnak. A jodid is okozhat pajzsmirigy túlműködést.

A pajzsmirigyzavar kezelésére nem használt gyógyszerek csoportjába, amelyek gyógyszer okozta hypothyreosishoz vezethetnek, tartozik az amiodaron, a nitroprussid, a szulfonilureák, a talidomid, az interleukin, a lítium, a perklorát és az interferon-alfa terápia.

A gyógyszer-indukált hypothyreosis ugyanazokkal a jelekkel és tünetekkel jelentkezik, mint más hypothyreosisoknál (pl, fáradtság, hidegérzékenység, súlygyarapodás, depresszió és száraz bőr).

Milyen vizsgálatokat kell kérnem a klinikai diagnózis megerősítéséhez? Ezenkívül milyen utóvizsgálatok lehetnek hasznosak?

A TSH és a szabad T4 a szokásos laboratóriumi diagnosztikai eszközök a hypothyreosis diagnózisában. Gyógyszer okozta pajzsmirigy alulműködés esetén a szabad T4 csökken, a TSH pedig emelkedik, hogy a szervezetet megfelelő pajzsmirigyhormonokkal lássa el. A T3 nem olyan megbízható a pajzsmirigy alulműködés diagnózisában. A TSH, a szabad T4 vagy más analitok mérése azonban nem fogja azonosítani a hypothyreosis okát, mint gyógyszer okozta.

A stabil pajzsmirigy-státuszú betegnél a TSH az érzékenyebb vizsgálat a hypothyreosis diagnózisában, mivel a TSH és a szabad T4 közötti kapcsolat log/lineáris. A szabad T4 egyénen belüli szórása meglehetősen kicsi, így a szabad T4 bármilyen kis hiányát az elülső agyalapi mirigy érzékeli az egyén beállított értékéhez képest, és a TSH felerősített, inverz válaszát okozza.

Az instabil pajzsmirigy-státuszú betegnél a szabad T4 a megbízhatóbb mutató.

Vannak-e olyan tényezők, amelyek befolyásolhatják a laboreredményeket? Különösen, szed-e a beteg olyan gyógyszereket – vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógynövényeket -, amelyek befolyásolhatják a laboreredményeket?

Az interferenciák elhomályosíthatják a gyógyszer okozta hypothyreosis diagnózisát, vagy megnehezíthetik a pajzsmirigypótló terápia hatékonyságának ellenőrzését.

A legtöbb pajzsmirigy-vizsgálatot manapság vagy immunpróbával végzik, amelyben jelölt és nem jelölt ligandumok versengenek a korlátozott számú antitesthelyért, vagy immunometriai próbákkal, amelyekben az antitest helyett egy szilárd felülethez kötődik az antitest. Az autoantitestek vagy heterofil antitestek keresztreaktivitása befolyásolhatja a kompetitív kötődésen alapuló tesztek diagnosztikai pontosságát. A heterofil antitestek kifejezést gyakran lazán alkalmazzák az autoimmun betegségekben megfigyelhető, autoantitestek néven ismert, több aktivitási hellyel rendelkező, viszonylag gyenge antitestekre; a fertőzések vagy monoklonális egér antitesteket tartalmazó terápia (HAMA) által kiváltott, széles körben reaktív antitestekre; vagy az állati antigént tartalmazó terápiás szereknek való kitettséget követően vagy az állati antigéneknek való kitettség révén történő véletlen immunizáció révén jól meghatározott, specifikus antigének ellen termelődő humán anti-állati immunglobulinokra.

Az utóbbiak, a humán antiállati antitestek (HAAA), erős reakcióképességűek. A HAMA és a HAAA jobban befolyásolja az immunometriai próbákat, mint az egyszerű kompetitív immunpróbák. Az immunometriai próbákban a HAMA és a HAAA hidat képezhet a befogadó és a jeladó antitestek között. Az autoantitestek és a heterofil antitestek interferenciája néha egyszerűen kimutatható egy másik gyártó módszerének alkalmazásával, amely egy kissé eltérő antitestet használ. Azokat a vizsgálatokat, amelyekben a hígítások elfogadhatók, mint például az összes T4, az összes T3 vagy a TSH, de nem a szabad T4 vagy a szabad T3, ellenőrizni lehet a válasz linearitása szempontjából, hogy segítsen azonosítani a heterofil antitest interferenciát.

A legtöbb keringő pajzsmirigyhormon fehérjéhez kötődik. Csak a szabad hormon biológiailag aktív. A kötőfehérje eltérései az összes hormon koncentrációjának eltéréseit okozzák. Általában a szérum TSH-t kevésbé befolyásolják a kötődési problémák, mint a T3-at és a T4-et, és a T4 szorosabban kötődik, mint a T3. A T3 és a T4 a szervezetben a pajzsmirigy-kötő globulinhoz (TBG); transtiretinhez, hivatalos nevén tiroixinkötő prealbuminhoz; és szérumalbuminhoz kötődve kering. A nagyobb teljes hormonmegkötés felé történő élettani eltolódás csökkenti a rendelkezésre álló szabad hormont. Elméletileg a szabad T3-at és a szabad T4-et analitikusan nem befolyásolja a kötődés. A valóságban az összes szabad módszer különböző mértékben kötődésfüggő.

A fenitoin, a karbamazepin, az aszpirin és a furoszimid versenyeznek a pajzsmirigyhormonnal a fehérje kötőhelyekért, és így akut módon növelik a szabad hormont és csökkentik az összes hormont. Végül helyreáll a normális egyensúly, ahol a szabad szintek normalizálódnak az összszintek rovására.

A heparin serkenti a lipoproteinlipázt, szabad zsírsavakat szabadítva fel, amelyek gátolják a teljes T4 fehérjekötődést és emelik a szabad T4-et.

A szabad zsírsavakról ismert, hogy befolyásolnak néhány módszert.

Az ösztrogének növelik a TBG-t, növelve az összes pajzsmirigyhormont.

Mely laboratóriumi eredmények feltétlenül megerősítőek?

A gyógyszer okozta hypothyreosisra nincsenek megerősítő vizsgálatok, mivel a gyógyszer okozta hypothyreosis nem különböztethető meg más hypothyreosisoktól, csak implicit módon. Ha olyan gyógyszer van jelen, amelyről ismert, hogy gyógyszerindukált hypothyreózist okoz, és/vagy ha a hypothyreózis az érintett gyógyszer eltávolításával korrigálható, akkor a hypothyreózis feltételezhetően gyógyszerindukált.

Egyebekben azt javasolják, hogy a pajzsmirigy alulműködés legjobb megerősítése általában a tiroxin-kiegészítő kísérleti adagolására adott válasz értékelése a pajzsmirigy alulműködés tüneteit mutató betegeknél.

Milyen vizsgálatokat kell kérnem a klinikai Dx megerősítéséhez? Továbbá milyen utóvizsgálatok lehetnek hasznosak?

A pozitív tiroperoxidáz antitestekkel (TPOAbs) rendelkező betegeknél több, nem pajzsmirigyrendszerrel kapcsolatos gyógyszeres hypothyreosis kialakulásának fokozott kockázata áll fenn. A pozitív TPOAbs-szal rendelkező betegek különösen veszélyeztetettek, ha preexistáló Hashimoto thyreoiditis van jelen, vagy ha amiodaron szedése esetén. Az amiodaron egy jódtartalmú antiaritmiás szer.

A National Academy of Clinical Biochemistry külön irányelveket fogalmaz meg az amiodaront szedő betegekre vonatkozóan. Ezek az irányelvek azt javasolják:

• ha a TSH kóros, az amiodaronterápia megkezdése előtt teljes fizikális vizsgálatot kell végezni a TSH, a TPOAb, a szabad T4 és a szabad T3 alapállapotával

• a pajzsmirigy állapotát az amiodaronterápia megkezdése után 6 havonta a TSH segítségével ellenőrizni kell.

• ATPOAb az amiodaron-terápia során bármikor kialakuló gyógyszer-indukált hypothyreosis kockázati tényezője

Amiodaron indukálta hyperthyreosis (AIH) is előfordulhat.

A hypothyreosis tünetei lehetnek a törékeny körmök, a haj durvulása és elvékonyodása, a puffadt szemek, gyengeség és székrekedés. A betegség későbbi lefolyása során kifejeződő tünetek: rekedtség; menstruációs zavarok; puffadt kéz, arc és láb; a bőr megvastagodása; a szemöldök elvékonyodása; emelkedett koleszterinszint; izom- és/vagy ízületi fájdalmak és merevség; lassú beszéd; és csökkent hallás.

Vannak-e olyan tényezők, amelyek befolyásolhatják a laboreredményeket? Különösen, szed-e a páciense olyan gyógyszereket – vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógynövényeket -, amelyek befolyásolhatják a laboreredményeket?

A magas szabad T4 és a magas TSH értékek kombinációja a terápia be nem tartására utalhat. A kihagyott levothyroxin (L-T4) akut bevétele közvetlenül a klinikai látogatás előtt megemeli a szabad T4-et, de a TSH-t nem normalizálja a “késleltetési hatás” miatt. A szabad T4 a rövid távú mutató, míg a TSH a hosszú távú mutató. Mivel a TSH a hosszú távú mutató, nem befolyásolja az L-T4 bevételének időpontja.

A szabad T4 vizsgálatakor a napi L-T4 adagot a mintavétel utánig vissza kell tartani, mivel a szabad T4 az L-T4 bevétele után akár 9 órával is jelentősen megemelkedik az alapérték felett. Ideális esetben az L-T4-et étkezés előtt, minden nap ugyanabban az időpontban és más gyógyszerektől legalább 4 óra különbséggel kell bevenni. Számos gyógyszer, sőt vitaminok és ásványi anyagok is befolyásolhatják az L-T4 felszívódását. Az L-T4-et nem szabad vaspótlással együtt szedni. A betegeknek nem szabad márkáról márkára váltaniuk az L-T4-et, és a recepteket nem szabad generikusan felírni, mivel ez lehetővé teszi a márkák közötti váltást. Bár az L-T4 feltüntetett koncentrációi azonosak lehetnek, a biohasznosíthatóság tekintetében a gyógyszergyártók között kismértékű eltérések vannak.

A gyógyszer tárolására vonatkozó ajánlásokat lelkiismeretesen be kell tartani. A gyógyszereket nedvességtől, fénytől és megnövekedett hőmérséklettől védve kell tárolni. A gyógyszerek rendelésekor a legjobb, ha elkerüljük a nyári szállítást.

A TSH vagy a szabad T4 szintek diagnosztikusan félrevezetőek lehetnek az instabil pajzsmirigyműködés átmeneti időszakaiban. Gyakran előfordulnak ezek az átmeneti időszakok a túl- vagy alulműködés kezelésének vagy az L-T4 adagjának megváltoztatásának korai szakaszában. Az agyalapi mirigy TSH-szekréciójának az új pajzsmirigyhormon-státuszhoz való újbóli alkalmazkodása 6-12 hétig tart. Hasonló instabil pajzsmirigy-státuszú időszakok fordulhatnak elő pajzsmirigygyulladásos epizódot követően.

A TSH- vagy szabad T4-szintek diagnosztikusan félrevezetőek lehetnek a hipotalamusz vagy az agyalapi mirigy működésének olyan rendellenességei esetén, amelyekben a szokásos negatív visszacsatolás nem jelentkezik, és a TSH a normál tartományon belül maradhat.

A szabad T4 és TSH specificitása csökkent a nem pajzsmirigybetegségben szenvedő kórházi betegeknél. A legtöbb kórházi betegnél alacsony a szérum összes T3 és a szabad T3. Ezek a rendellenességek mind akut, mind krónikus nem pajzsmirigybetegség esetén megfigyelhetők, és feltehetően a hipotalamusz felszabadító hormon központi gátlásának hibás működése.

A National Academy of Clinical Biochemistry irányelvek a nem pajzsmirigybetegségben szenvedő kórházi betegek vizsgálatára vonatkozó ajánlások szerint:

• Az akut vagy krónikus nem pajzsmirigybetegségnek összetett hatása van a pajzsmirigyfunkciók vizsgálatára. Amikor csak lehetséges, a diagnosztikai vizsgálatot el kell halasztani a betegség megszűnéséig, kivéve azokat az eseteket, amikor pajzsmirigy-alulműködés jelenlétére utaló jelek vannak.

• Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy egyes pajzsmirigy-tesztek eleve nem értelmezhetőek súlyosan beteg vagy többféle gyógyszert kapó betegeknél.

• A dopamin- vagy glükokortikoidterápia hiányában a TSH a megbízhatóbb teszt.

• A kórházi betegnél végzett TSH-vizsgálatnak 0,02 mIU/L-nél kisebb funkcionális érzékenységgel kell rendelkeznie; ellenkező esetben a beteg, hyperthyreoid betegek mélységesen alacsony TSH-val nem különböztethetők meg a nem pajzsmirigybetegség okozta enyhe átmeneti TSH-szuppresszióval rendelkező betegektől.

• A kóros szabad T4 súlyos szomatikus betegség jelenlétében megbízhatatlan. Kórházi betegeknél a kóros szabad T4-vizsgálatnak a teljes T4-re kell reflektálnia. Ha mind a szabad T4, mind a teljes T4 azonos irányban kóros, pajzsmirigybetegség állhat fenn. A szabad T4 és a teljes T4 eltérések közötti diszkordancia valószínűbb, hogy betegség, gyógyszeres kezelés vagy vizsgálati artefaktum eredménye.

• A teljes T4 eltéréseket a beteg betegségének súlyosságával együtt kell figyelembe venni. A nem intenzív ellátásban részesülő betegek alacsony T4-szintje hypothyreosisra gyanús, mivel a kórházi betegek nem pajzsmirigybetegségében az alacsony összes T4-szintek leggyakrabban szepszisben fordulnak elő. Ha az alacsony összes T4 nem társul emelkedett TSH-val, és a beteg nem súlyosan beteg, akkor hipofízis vagy hipotalamusz hiányából eredő másodlagos hypothyreosisra kell gondolni.

• A T4-ből egy jódcsoport elvesztésével képződő reverz T3, ahol az aromás gyűrűn a jódatomok helyzete felcserélődik, kórházi körülmények között ritkán hasznos, mert paradox módon normális vagy alacsony értékeket eredményezhet a károsodott vesefunkció és az alacsony kötőfehérje-koncentráció.

A terhesség alatt az ösztrogének a TBG-t a terhesség előtti szint 2-3-szorosára emelik. Ez úgy eltolja a kötődést, hogy az összes T3 és az összes T4 a terhesség 16. hetében körülbelül 1,5-szerese a nem terhességi szintnek.

A TSH szintén megváltozik a terhesség alatt. A TSH az első trimeszterben csökken a humán koriongonadotropin (HCG) pajzsmirigy-stimuláló hatása miatt. A TSH csökkenése a szabad T4 szerény emelkedésével jár együtt a megnövekedett TBG miatt. A terhességek körülbelül 2%-ában a szabad T4 emelkedése a terhességi átmeneti tireotoxikózis néven ismert állapothoz vezet. Ez az állapot hyperemezissel járhat.

A második és harmadik trimeszterben a szabad hormon szintje 20-40%-kal a referencia tartományok alá csökken.

A L-T4 pótlásban részesülő terhes betegeknek nagyobb adagra lehet szükségük a TSH és a szabad T4 normális szinten tartásához.

A TSH felezési ideje nagyon rövid, 60 perc, és cirkadián és napszakos ingadozásnak van kitéve, amely éjszaka tetőzik, és délelőtt 10 és délután 4 óra között éri el a mélypontot. A T4 felezési ideje sokkal hosszabb, 7 nap.

Meg kell jegyezni, hogy a TSH/szabad T4 arány a terhesség közepétől a pubertás befejezéséig folyamatosan csökken. Felnőttkorban az időseknél a TSH emelkedik. Ezekre az analitikumokra életkorhoz kötött referenciatartományokat, vagy legalábbis az arányhoz igazított referenciatartományokat kell alkalmazni.

Az értékváltozás klinikai jelentőségéhez a különbségnek figyelembe kell vennie az analitikai és biológiai variabilitásokat. A pajzsmirigy-vizsgálati értékek közötti különbség nagysága, amely klinikai jelentőséget tükröz egy beteg terápiára adott válaszának nyomon követése során, a következő:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• szabad T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dl)

• szabad T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dl)

• TSH 0,75 mIU/L