Alexander az 1911-es szezon előtti városi bajnokságban debütált Philadelphiában, ahol az Athletics ellen öt inningen át ütés- és futásmentes baseballt játszott. Április 15-én debütált hivatalosan a Major League-ben. Abban az évben csatlakozott a Phillieshez Bill Killefer elkapó, aki később Alexander kedvenc csapattársa lett, 250 meccsét ő kapta el.
Az újoncévében Alexander 28 győzelemmel (ez mai újoncrekord), 31 teljes meccsel, 367 dobott inninggel és hét shutouttal vezette a ligát, miközben második lett strikeoutban és negyedik ERA-ban. 1912 és 1921 között Alexander négyszer (1915-16, 1919 és 1920) vezette az ERA-t, ötször a győzelmeket (1914-17, 1920), hatszor az inningeket (1912, 1914-17, 1920), hatszor a strikeoutokat (1912, 1914-1917, 1920), ötször a teljes meccseket (1914-1917, 1920) és ötször a shutoutokat (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). 1915-ben, 1916-ban és 1920-ban megnyerte a National League dobóhármasát, 1917-ben pedig néha egy negyediket is neki tulajdonítanak. 1915-ben döntő szerepe volt abban, hogy a Phillies az első bajnoki címig jutott, rekordot jelentő öt one-hittert dobott és megnyerte az egyetlen Major League tripla koronát. Útközben Alexander-nek alkoholproblémái támadtak, és ez a küzdelem egész hátralévő életét végigkísérte. 1915-ben megnyerte első World Series-meccsét (annak a sorozatnak a nyitómeccsét), a Philliesnek. Még 65 évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy a Phillies újabb World Series-meccset nyerjen.
Az 1917-es szezon után a Phillies elcserélte Alexandert és Bill Killefer elkapót a Cubshoz Pickles Dillhoefer elkapóért, Mike Prendergast dobóért és 60 000 dollárért. A Phillies tulajdonosa, William Baker később bevallotta: “Kellett a pénz.”
Alexandert besorozták, és egy hónappal a kihajózás előtt, május 31-én a Kansas állambeli Manhattanben bírósági szertartáson feleségül vette Amy Marie Arrantst (a pár 1929-ben elvált, 1931-ben újra összeházasodott, majd 1941-ben ismét elváltak).
Alexander az 1918-as szezon nagy részét Franciaországban töltötte a 342. tábori tüzérség őrmestereként. Miközben Franciaországban szolgált, német mustárgáznak volt kitéve, és egy gránát a közelében felrobbant, ami részleges halláskárosodást okozott, és kiváltotta az epilepszia kialakulását. A háborúból való visszatérése után Alexander gránátsokkban szenvedett, és epilepsziás rohamok gyötörték, ami csak súlyosbította alkoholproblémáit. Bár az emberek gyakran félreértelmezték a rohamokkal kapcsolatos problémáit részegségnek, Alexander a háború okozta fizikai és érzelmi sérülések következtében különösen keményen nyúlt az üveghez, ami egész hátralévő életében gyötörte.
Mindezek ellenére Alexander több sikeres évet adott a Chicagónak, és 1920-ban újabb dobóhármast nyert. A Cubs megelégelte egyre gyakoribb részegségét és fegyelmezetlenségét, amely gyakran közvetlen kapcsolatban állt epilepsziájával, ezért az 1926-os szezon közepén a Cubs eladta őt a Cardinalsnak a lemondási árért. A Cubs menedzsere, Joe McCarthy állítólag azt mondta, hogy a Cubs még Alexanderrel együtt is az utolsó helyen végzett az előző szezonban, “…és ha megint az utolsó helyen végeznek, akkor inkább nélküle.”
A Cardinals abban az évben megnyerte a National League bajnoki címét, és a New York Yankees-szel találkozott a World Series-ben, ahol Alexander teljes mérkőzésen győzött a 2. és 6. mérkőzésen. Csapattársa, Bob O’Farrell szerint a The Glory of Their Times című könyvben Alexander a hatodik meccs győzelme után aznap este berúgott, és még mindig érezte a hatását, amikor másnap a 7. meccsen pályára küldték dobni. Alexander a hetedik inningben lépett pályára, miután a kezdő Jesse Hainesnek hólyagja lett, a Cardinals 3-2-es vezetésénél, a bázisok betöltve és két outtal. A Yankees ütőjével, Tony Lazzeri-vel szemben Alexander kiütötte őt, majd további két inningig pont nélkül tartotta a Yankees-t, hogy megőrizze a győzelmet és a St. Louis-nak adja a bajnoki címet. A hetedik meccs utolsó kiesése akkor történt, amikor Babe Ruth megpróbálta ellopni a második bázist.
1927-ben még egy utolsó 20 győzelemmel zárult szezonja volt a Cardinalsnál, de a folyamatos ivás végül véget vetett neki. A Phillieshez való rövid visszatérése után 1930-ban elhagyta a baseballt.
Alexander 90 shutoutja a National League rekordja, 373 győzelme pedig Christy Mathewsonnal holtversenyben az első a National League rekordlistáján. Emellett holtversenyben harmadik a győzelmek számát tekintve, tizedik a dobott inningek számát tekintve (5190), második a shutoutok számát tekintve, és nyolcadik az engedélyezett találatok számát tekintve (4868). Alexander utolsó győzelmének idején, 1929 augusztusában a sajtó arról számolt be, hogy megdöntötte Mathewson 372 győzelemmel felállított karrierrekordját. Az 1940-es években kiderült, hogy Mathewson egy további győzelemmel (1912. május 21.) kvalifikálta magát, így az összesített rekordja hivatalosan 373-ra emelkedett, és holtversenybe került Alexanderrel. Alexander egész életében 0,642-es győzelmi arányt ért el, szemben Mathewson 0,665-ös értékével. Alexander rendelkezik a legtöbb győzelemmel a pályafutása során azok közül a dobók közül, akik soha nem dobtak no-hittert.
Alexander a korszakához képest jó mezőnyjátékos volt, mindössze 25 hibát követett el 1.633 összes esélyből, ami 0,985-ös mezőnyszázalékot jelent a pályafutása során. Ütőjátékosként 1810 ütésből 378 találatot gyűjtött össze, ami 0,209-es ütésátlagot jelentett, 11 hazafutással, 163 beütött futással, 154 futással és 77 labdaszerzéssel 20 éves pályafutása alatt.