Farxiga

Mellékhatások

A következőkben és a címkén máshol leírt fontos mellékhatások:

• Volumencsökkenés
• Ketoacidózis diabetes mellitusban szenvedő betegeknél
• Uroszepszis és pyelonephritis
• Hypoglikémia inzulin és inzulinszekretagógok egyidejű alkalmazásakor
• Nekrotizáló fasciitis perineum (Fournier gangréna)
• Genitális mikotikus fertőzések

Klinikai vizsgálatok tapasztalatai

Mert a klinikai vizsgálatokat igen eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat.

A FARXIGA-t klinikai vizsgálatokban értékelték 2-es típusú diabetes mellitusban és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A FARXIGA általános biztonsági profilja konzisztens volt a vizsgált indikációkban. Súlyos hipoglikémiát és diabéteszes ketoacidózist (DKA) csak diabetes mellitusban szenvedő betegeknél figyeltek meg.

Klinikai vizsgálatok 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeken

A FARXIGA 5 és 10 mg-os glikémiás kontrolljára végzett 12 placebokontrollos vizsgálat összessége

Az 1. táblázatban szereplő adatok 12, 12 és 24 hét közötti, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeken végzett, placebokontrollos glikémiás kontrollos vizsgálatból származnak. A FARXIGA-t 4 vizsgálatban monoterápiaként, 8 vizsgálatban pedig a háttérben alkalmazott antidiabetikus terápia kiegészítéseként vagy metforminnal kombinált terápiaként alkalmazták.

Az adatok 2338 beteg FARXIGA-nak való expozícióját tükrözik, az expozíció átlagos időtartama 21 hét volt. A betegek placebót (N=1393), FARXIGA 5 mg-ot (N=1145) vagy FARXIGA 10 mg-ot (N=1193) kaptak naponta egyszer. A populáció átlagéletkora 55 év volt, és 2%-uk volt 75 évnél idősebb. A populáció ötven százaléka (50%) férfi volt, 81%-a fehér, 14%-a ázsiai és 3%-a fekete vagy afroamerikai. A kiinduláskor a populáció átlagosan 6 éve volt cukorbeteg, a hemoglobin A1c (HbA1c) átlagosan 8,3% volt, és 21%-uknál a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményei már kialakultak. A kiindulási vesefunkció a betegek 92%-ánál normális vagy enyhén károsodott volt, és a betegek 8%-ánál mérsékelten károsodott (átlagos eGFR 86 ml/perc/1,73 m2).

A 2. táblázat a FARXIGA alkalmazásával kapcsolatos gyakori mellékhatásokat mutatja. Ezek a mellékhatások nem voltak jelen a kiindulási állapotban, gyakrabban fordultak elő a FARXIGA, mint a placebo alkalmazása esetén, és a FARXIGA 5 mg vagy FARXIGA 10 mg-mal kezelt betegek legalább 2%-ánál fordultak elő.

2. táblázat: A FARXIGA-val kezelt betegek ≥2%-ánál jelentett mellékhatások a placebokontrollos vizsgálatokban a glikémiás kontrollt illetően

Mellékhatás	a betegek%-a
	12 placebóval kezelt betegek összessége
	Pool of 12 placebo-Kontrollált vizsgálatok
Placebo N=1393	FARXIGA 5 mg N=1145	FARXIGA 10 mg N=1193
Női genitális mikotikus fertőzések*	1.5	8.4	6.9
Nasopharyngitis	6.2	6.6	6.3
Húgyúti fertőzések†	3.7	5.7	4.3
Hátfájás	3.2	3.1	4.2
Fokozott vizelés‡	1.7	2.9	3.8
Férfi genitális gombás fertőzések§	0.3	2.8	2.7
Nausea	2.4	2.8	2.5
Influenza	2.3	2.7	2.3
Diszlipidémia	1.5	2.1	2.5
Székrekedés	1.5	2.2	1.9
Vizelési panaszok	0.7	1.6	2.1
Fájdalom a végtagokban	1.4	2.0	1.7
* A genitális mikotikus fertőzések a következő mellékhatásokat foglalják magukban, a nők esetében jelentett gyakoriság sorrendjében: vulvovaginális mikotikus fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvovaginális candidiasis, vulvovaginitis, genitális fertőzés, genitális candidiasis, genitális gombás fertőzés, vulvitis, húgyúti fertőzés, vulvális tályog és vaginitis bakteriális. (N nőknél: Placebo=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † A húgyúti fertőzések a következő mellékhatásokat foglalják magukban, a jelentett gyakoriság sorrendjében felsorolva: húgyúti fertőzés, hólyaghurut, Escherichia húgyúti fertőzés, húgyúti fertőzés, genitourinary tract infection, pyelonephritis, trigonitis, urethritis, vesegyulladás és prostatitis. ‡ A fokozott vizeletürítés a következő mellékhatásokat foglalja magában, a jelentett gyakoriság sorrendjében felsorolva: pollakiuria, poliuria és fokozott vizeletürítés. § A genitális gombás fertőzések a következő mellékhatásokat foglalják magukban, a férfiak esetében jelentett gyakoriság sorrendjében felsorolva: balanitis, gombás genitális fertőzés, balanitis candida, genitális candidiasis, genitális fertőzés férfi, péniszfertőzés, balanoposthitis, balanoposthitis infective, genitális fertőzés és posthitis. (N férfiaknál: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

A FARXIGA 10 mg glikémiás kontrollt szolgáló 13 placebokontrollos vizsgálatból álló pool

A FARXIGA 10 mg-ot egy nagyobb, placebokontrollos glikémiakontrollos vizsgálatból álló poolban is értékelték 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Ez a pool 13 placebokontrollált vizsgálatot egyesített, köztük 3 monoterápiás vizsgálatot, 9, a háttérben álló antidiabetikus terápia kiegészítésére irányuló vizsgálatot, valamint egy metforminnal való kombinációs vizsgálatot. E 13 vizsgálatban 2360 beteget kezeltek naponta egyszer FARXIGA 10 mg-mal, az expozíció átlagos időtartama 22 hét volt. A populáció átlagéletkora 59 év volt, és 4%-uk volt 75 évnél idősebb. A populáció 58%-a férfi volt, 84%-a fehér, 9%-a ázsiai és 3%-a fekete vagy afroamerikai. A kiinduláskor a populáció átlagosan 9 éve volt cukorbeteg, a HbA1c átlagosan 8,2% volt, és 30%-uknak volt már kialakult mikrovaszkuláris betegsége. A kiindulási vesefunkció a betegek 88%-ánál normális vagy enyhén károsodott volt, 11%-uknál pedig mérsékelten károsodott (átlagos eGFR 82 ml/perc/1,73 m2).

Volumencsökkenés

A FARXIGA ozmotikus diurézist okoz, ami az intravaszkuláris térfogat csökkenéséhez vezethet. A térfogatcsökkenéssel kapcsolatos mellékhatásokat (beleértve a dehidrációról, hipovolémiáról, ortosztatikus hipotenzióról vagy hipotenzióról szóló jelentéseket) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a 12 és 13 vizsgálatból álló, rövid távú, placebokontrollált poolok és a DECLARE vizsgálat esetében a 3. táblázat mutatja be .

3. táblázat: A volumencsökkenéssel* kapcsolatos mellékhatások a FARXIGA-val végzett klinikai vizsgálatokban 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél

Hypoglikémia

A hypoglikémia gyakoriságát tanulmányonként 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a 4. táblázat mutatja. A hipoglikémia gyakoribb volt, amikor a FARXIGA-t szulfonilureához vagy inzulinhoz adták .

4. táblázat: A súlyos hipoglikémia* és a < 54 mg/dl† glükózzal járó hipoglikémia előfordulása 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kontrollált glikémiás klinikai vizsgálataiban

A DECLARE vizsgálatban súlyos hipoglikémiás eseményeket 58 (0.7%) a FARXIGA-val kezelt 8574 betegből és 83 (1,0%) a placebóval kezelt 8569 betegből.

Genitális mikotikus fertőzések

A glikémiás kontrollvizsgálatokban a genitális mikotikus fertőzések gyakoribbak voltak a FARXIGA kezelés során. A 12 vizsgálatból álló placebokontrollált csoportban a placebót kapó betegek 0,9%-ánál, a FARXIGA 5 mg-ot kapó betegek 5,7%-ánál és a FARXIGA 10 mg-ot kapó betegek 4,8%-ánál jelentettek genitális mikotikus fertőzéseket. A vizsgálat megszakítása genitális fertőzés miatt a placebóval kezelt betegek 0%-ánál és a FARXIGA 10 mg-mal kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő. A fertőzéseket gyakrabban jelentették nőknél, mint férfiaknál (lásd 1. táblázat). A leggyakrabban jelentett genitális mikotikus fertőzések nőknél vulvovaginális mikotikus fertőzések, férfiaknál pedig balanitisz voltak. A kórtörténetben genitális mikotikus fertőzésekkel rendelkező betegeknél nagyobb valószínűséggel fordult elő genitális mikotikus fertőzés a vizsgálat során, mint azoknál, akiknek nem volt kórtörténetük (10,0%, 23,1% és 25,0% szemben a placebo, a FARXIGA 5 mg és a FARXIGA 10 mg esetében 0,8%, 5,9% és 5,0%-kal). A DECLARE vizsgálatban a FARXIGA-val kezelt betegek <0,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek <0,1%-ánál jelentettek súlyos genitális mikotikus fertőzést. A FARXIGA-val kezelt betegek 0,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek <0,1%-ánál jelentettek olyan genitális mikotikus fertőzéseket, amelyek a vizsgálat megszakítását okozták.

Túlérzékenységi reakciók

A FARXIGA kezelés során túlérzékenységi reakciókat (pl. angioödéma, csalánkiütés, túlérzékenység) jelentettek. A glikémiás kontrollvizsgálatokban súlyos anafilaxiás reakciókat és súlyos bőrreakciókat és angioödémát jelentettek az összehasonlító szerrel kezelt betegek 0,2%-ánál és a FARXIGA-val kezelt betegek 0,3%-ánál. Ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, hagyja abba a FARXIGA alkalmazását; a szokásos kezelés szerint kezelje és figyelje a tünetek megszűnéséig.

Ketoacidózis diabetes mellitusban szenvedő betegeknél

A DECLARE vizsgálatban a FARXIGA-val kezelt csoportban 8574 betegből 27, a placebocsoportban 8569

betegből 12 betegnél jelentettek diabetikus ketoacidózis (DKA) eseményeket. Az események egyenletesen oszlottak el a vizsgálati időszak alatt.

Laborvizsgálatok

A szérumkreatinin emelkedése és az eGFR csökkenése

Az SGLT2-gátlók, köztük a FARXIGA alkalmazásának megkezdése a szérumkreatinin kismértékű emelkedését és az eGFR csökkenését okozza. A kiinduláskor normális vagy enyhén károsodott vesefunkciójú betegeknél a szérumkreatinin és az eGFR ezen változásai általában a terápia megkezdését követő heteken belül jelentkeznek, majd stabilizálódnak. Az olyan emelkedések, amelyek nem illeszkednek ebbe a mintába, további értékelést kell, hogy eredményezzenek az akut vesekárosodás lehetőségének kizárása érdekében . Az eGFR-re gyakorolt akut hatás a kezelés abbahagyása után visszafordul, ami arra utal, hogy az akut hemodinamikai változások szerepet játszhatnak a FARXIGA mellett megfigyelt vesefunkció-változásokban.

A hematokrit emelkedése

A glikémiás kontrollt vizsgáló 13 placebokontrollos vizsgálatból álló poolban a FARXIGA-val kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest a hematokrit átlagértékének növekedését figyelték meg az 1. héttől kezdve a 16. hétig, amikor a kiindulási értékhez képest a legnagyobb átlagos különbséget figyelték meg. A 24. héten a hematokrit értékek átlagos változása a kiindulási értékhez képest -0,33% volt a placebocsoportban és 2,30% a FARXIGA 10 mg-os csoportban. A 24. hétre a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál és a FARXIGA 10 mg-mal kezelt betegek 1,3%-ánál jelentettek >55%-os hematokrit-értékeket.

A kis sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint emelkedése

A glikémiás kontrollt vizsgáló 13 placebokontrollos vizsgálatból álló poolban a FARXIGA-val kezelt betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított átlagos lipidértékek változását jelentették a placebóval kezelt betegekhez képest. Az átlagos százalékos változások a kiindulási értékhez képest a 24. héten az összkoleszterin esetében 0,0% versus 2,5%, az LDL-koleszterin esetében pedig -1,0% versus 2,9% volt a placebocsoportban és a FARXIGA 10 mg-os csoportban. A DECLARE vizsgálatban a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások 4 év elteltével 0,4 mg/dl versus -4,1 mg/dl voltak az összkoleszterin esetében, illetve -2,5 mg/dl versus -4,4 mg/dl az LDL-koleszterin esetében a FARXIGA-val kezelt, illetve a placebocsoportban.

A szérum-bikarbonát csökkenése

A FARXIGA 10 mg és az exenatid elnyújtott hatóanyag-leadású exenatiddal (metformin háttérrel) történő egyidejű kezelésének vizsgálatában négy beteg (1.7%-ának szérum bikarbonát értéke 13 mEq/L-nél kisebb vagy azzal egyenlő volt, szemben a FARXIGA és az exenatid extended release kezelési csoport egy-egy betegével (0,4%) .

DAPA-HF szívelégtelenség-vizsgálat

A DAPA-HF szívelégtelenség-vizsgálat során nem azonosítottak új mellékhatásokat.

Marketing utáni tapasztalatok

A FARXIGA-nak a cukorbetegségben szenvedő betegeknél történő engedélyezés utáni alkalmazása során további mellékhatásokat azonosítottak. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, általában nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.

• Ketoacidózis
• Akut vesesérülés
• Uroszepszis és pyelonephritis
• Nekrotizáló fasciitis of (Fournier gangréna)
• Kiütés

A Farxiga (Dapagliflozin Film-) teljes FDA-felírási tájékoztatójának elolvasása-bevont tabletta)