Early Intervention in Bipolar Disorder

William J. Mayo (1861-1939) szerint “az orvostudomány célja a betegségek megelőzése és az élet meghosszabbítása; az orvostudomány eszménye, hogy megszüntesse az orvos szükségességét” (1). Ezért az orvosok közel egy évszázada próbálnak olyan korai beavatkozásokat találni, amelyek megakadályozhatják a betegségek kialakulását, vagy legalábbis megváltoztathatják azok lefolyását. Nagy lépések történtek az orvostudomány számos területén, például a kardiológiában és az onkológiában. Ami a pszichiátriát illeti, bár van ok az optimizmusra, még hosszú út áll előttünk (2).

A pszichiátria elsődleges megelőzésével és beavatkozásával kapcsolatos nehézségek elsősorban az egyértelmű etiológia hiányából adódnak. Következésképpen a pszichiátria inkább a tercier megelőzésre összpontosít, vagyis olyan terápiák alkalmazására, amelyek célja a klinikailag kialakult betegség következményeinek minimalizálása, nem pedig a betegség kialakulásának megelőzése (3). Tekintettel azonban a mentális betegségek magas prevalenciájára, a fiatalok körében a globális betegségterheléshez való jelentős hozzájárulásukra és a közegészségügyre gyakorolt jelentős hatásukra, a korai beavatkozások megvalósítását a pszichiátriában kiemelt prioritásnak kell tekinteni.

A cél elérése érdekében, és mivel a korai beavatkozás az ismert kockázati tényezőkre és a betegség korai jeleire összpontosít, egyre nagyobb érdeklődés mutatkozik a pszichiátriai állapotok korai lefolyásának megértése iránt. A bipoláris zavar esetében a közelmúltig a korai manifesztációkra vonatkozó legtöbb információ retrospektív és keresztmetszeti vizsgálatokból származott, amelyekben nagy a visszaemlékezés torzításának kockázata, és nem teszik lehetővé az időbeliség értékelését. A jelenlegi bizonyítékok mégis arra utalnak, hogy a bipoláris zavar progresszív jellegű (4-6), ezért alátámasztják az állapot enyhébb fázisainak létezését a betegség klasszikus megjelenését megelőzően. Ez a progresszív jelleg teszi a bipoláris zavart a korai beavatkozási stratégiák ideális jelöltjévé, különösen ha figyelembe vesszük, hogy a bipoláris zavarban szenvedők 50-70%-ánál általában 21 éves kor előtt jelentkeznek a hangulati tünetek (7-12). Ez rávilágít a korai beavatkozások szükségességére a teljes szindrómás betegség gyermekkori kialakulásának megelőzése vagy legalábbis késleltetése érdekében, ami kulcsfontosságú a normális fejlődési feladatokra gyakorolt hatások és a pszichoszociális vagy neurobiológiai romlás elkerülése érdekében (13), valamint a későbbi szövődmények, például a pszichiátriai társbetegségek kialakulásának, a funkciózavarnak vagy az öngyilkosság okozta korai halálnak a megelőzése érdekében (14).

Megjegyezve, hogy a The American Journal of Psychiatry 175. évfordulóját ünnepli, a bipoláris zavarban történő korai beavatkozást a pszichiátria egyik élvonalbeli témájának tekintjük. Bár a pszichózisok területéről származó, erre a koncepcióra épülő adatok korlátozottak, úgy véljük, hogy az e területen folyó és a közeljövőben induló kutatások hosszú távú hatást gyakorolnak majd a területre, mivel a mentális egészségügy egyre inkább a megelőzés felé fordul (15). Valójában több mint 20 évvel ezelőtt a The American Journal of Psychiatry az egyik első olyan cikket közölte, amely a prodromák és a prekurzorok szerepét tárgyalta a major depresszióban (16); 10 évvel később a folyóirat közölte az első olyan cikket, amely korai beavatkozást javasolt az első epizódú bipoláris zavarban a szerrel való visszaélés megelőzésére (17), valamint egy mérföldkőnek számító vizsgálatot, amely azt jelezte, hogy az első epizódú pszichózis az antipszichotikumok kisebb dózisával kezelhető, mint amit a több epizódú pszichózisokban alkalmaznak (18). Ezért ebben az áttekintésben a bipoláris zavarrá válás vagy a betegség lefolyásának előrejelzőinek tekintett változókat vizsgáló longitudinális vizsgálatok eredményeire összpontosítunk, amelyeket a bipoláris zavar magas családi kockázatának kitett utódok, közösségi kohorszok és bipoláris zavar diagnózisával rendelkező gyermekpopulációk körében végeztek. Végül szó lesz a bipoláris zavar korai szakaszában rendelkezésre álló pszichológiai és farmakológiai intervenciós adatokról, valamint a szerzők álláspontjáról a témával kapcsolatos kutatások jövőbeli irányairól.

Rizikófaktorok és prodromális tünetek azonosítása mint a bipoláris zavar kezdetének és lefolyásának előrejelzői

A kockázati tényezők vagy a veszélyeztetett stádiumot meghatározó prodromális tünetek azonosítása fontos kezelési vonatkozásokkal bír, mivel a korai stádiumok várhatóan jobban reagálnak a kezelésre, és ezért kevésbé komplex beavatkozásokat igényelhetnek (19, 20). Ezenkívül a pszichiátriai kezelések valószínűleg kedvezőbb hatást fejtenek ki, ha a betegség korábbi szakaszában alkalmazzák őket (21). Kulcskérdés, hogy a legtöbb zavarban, így a bipoláris zavarban is, az at-risk állapot pleomorf és nem specifikus, és potenciálisan változatos kialakult fenotípusokká fejlődhet, vagy zavar nélkül maradhat.

Környezeti kockázati tényezők

Bár a bipoláris zavar magas genetikai terheléssel rendelkezik (22), multifaktoriális betegségnek tekinthető, amelyet környezeti tényezők is befolyásolnak (23), amelyek közül néhányat a korai intervenciós stratégiák célpontjaként lehetne használni, mivel potenciálisan módosíthatók (24). Az életeseményeket a későbbi bipoláris zavar kiváltó okaként javasolták (25), de az eredmények ellentmondásosak. Míg egyes tanulmányok (26, 27) pozitív összefüggést találtak az átlagos életesemények és a hangulatzavar kockázata között, Wals és munkatársai (28) azt találták, hogy a stresszes életesemények a korábbi szorongásos vagy depressziós tünetekre való korrekciót követően nem álltak összefüggésben a hangulati epizódok kialakulásával. Figyelembe véve az életesemények betegségpályára gyakorolt hatását, úgy tűnik, hogy az életen át tartó szexuális bántalmazás összefügg a bipoláris zavar rosszabb lefolyásával (29-32). Az intézményi gyermekkori szexuális visszaélésekkel kapcsolatos közelmúltbeli közfelháborodás és az ennek kezelésére számos országban indított kampányok példát mutatnak egy olyan politikai megközelítésre, amely hatással lehet egy kritikus kockázatra (33). A depressziós fiatalok antidepresszáns-használata szintén kockázati tényező lehet (34), mivel az antidepresszánsok (hipo)mániás tüneteket idézhetnek elő (35).

Az anyaggal való visszaélés a hangulatzavarok egyik leggyakoribb állapota, amely rontja a betegség prognózisát (36). Sőt, jelenlétét összefüggésbe hozták a bipoláris zavar megnövekedett kockázatával a követéskor a depresszió, szorongás vagy szerhasználati zavar miatt segítséget kérő betegeknél (37). Bár egyes tanulmányok az első mániás epizódban szenvedő betegeknél a többszörös epizódban szenvedő betegekhez képest alacsonyabb prevalenciát találtak a szerhasználati zavarra (38-40), ez a megállapítás arra utal, hogy a másodlagos állapot, jelen esetben a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél a szerhasználat elsődleges megelőzését kell figyelembe venni (40). A szerhasználati zavart előre jelezheti az életkori alkoholkísérletezés, az életkori ellenzéki daczavar és pánikbetegség, a családban előfordult szerhasználati zavar vagy az alacsony családi összetartás (39); ezek a rizikófaktorok súlyosbító hatást mutatnak. Úgy tűnik, hogy a vegyes jellemzők jelenléte is növeli a szerhasználati zavar kialakulásának kockázatát (17). A dohányzás a depressziótól a skizofréniáig terjedő pszichiátriai zavarok fokozott kockázatával járhat együtt (41). Aggasztó, hogy még az anyai dohányzás is növelheti a kockázatot az utódokban (42, 43).

Biológiai kockázati tényezők

A bipoláris zavar családi anamnézise a bipoláris zavar egyik szilárdabb kockázati tényezője (44), és elsődleges küszöböt jelent az univerzális és az indikált megelőzési stratégiák között. A bipoláris betegségben szenvedő utódokon végzett longitudinális vizsgálatok azt találták, hogy a kezdeti életkor és a probandusok hangulatzavar-alttípusa befolyásolja a bipoláris zavar öröklődését és lefolyását (38, 45, 46). Ezek a vizsgálatok például kimutatták, hogy a korán kezdődő bipoláris zavar probandusainak utódai fokozott kockázatnak vannak kitéve bármilyen bipoláris zavar szempontjából (45, 46), és hogy a szülők lítiumra való nem reagálása összefüggött a rosszabb premorbid működéssel, a krónikusabb lefolyással és a pszichotikus zavarok magasabb prevalenciájával az utódokban (38).

A neurofejlődési tényezőket mint a specifikus mentális betegségek lehetséges korai markereit vizsgálják. Egy születés előtti kohorszvizsgálat megállapította, hogy a gyermek fejlődési elmaradása, amelyet a finom és durva motoros készségeket, a nyelvet és a személyes-szociális fejlődést mérő Denver Developmental Screening Test segítségével vizsgáltak, a későbbi mánia előrejelzője volt, de nem a depresszióé vagy a pszichózisé (47). Ugyanebben a vizsgálatban a premorbid kognitív képességek csak a pszichózist jelezték előre (47). Vannak azonban olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy a legmagasabb iskolai végzettségű gyermekeknél lehet a legnagyobb a bipoláris zavar kockázata, míg a leggyengébb osztályzatúaknál mérsékelten megnövekedett a kockázat (48) (1. táblázat).

Prodromális tünetek

A longitudinális vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a bipoláris zavarral élő utódoknál nagyobb a kockázata a bipoláris zavar kialakulásának, mint az általános populációban (46, 49-51), de ugyanolyan nagy a kockázata más pszichopatológia, például major depressziós zavar, szorongásos zavarok vagy pszichotikus zavarok kialakulásának is (28, 38, 44, 45, 52-54) (2. táblázat). Hasonlóképpen, a közösségi kohorszvizsgálatokból származó serdülőknél, akiknél bipoláris zavar alakult ki, szignifikánsan magas volt a komorbid szorongásos zavarok és zavaró viselkedési zavarok aránya is (55).

Mivel erős bizonyíték van arra, hogy az index (hipo)mániás epizódot mind a bipoláris zavarban szenvedő utódok, mind a közösségi kohorszok esetében gyakran más affektív vagy nem affektív tünetek előzik meg (38, 49, 52, 55), longitudinális vizsgálatokban megpróbálták szétválasztani, hogy ezen állapotok bármelyike tekinthető-e a bipoláris zavar korai tünetének, és segít-e a bipoláris zavar jövőbeli kialakulásának előrejelzésében. A holland bipoláris spektrumú utódkohorszban például a bipoláris spektrumzavart kialakító utódok 88%-a kezdetben depressziós epizóddal jelentkezett, és a bipoláris átalakulásig átlagosan 5,1 év telt el (52) (2. táblázat). A szubjektív alvásproblémák szintén összefügghetnek a bipoláris zavar kialakulásával (56) (2. táblázat), de több bizonyítékra van szükség, mielőtt biztos következtetéseket lehetne levonni. A gyermekkori szorongásos zavarokat a súlyos hangulatzavarok prodromális tüneteként írták le, de úgy tűnik, inkább az unipoláris depresszióval, mint a bipoláris zavarral van összefüggésben (44, 54). A szorongásos zavarokat viszont úgy tűnik, hogy a félénkség és az érzelmesség temperamentális vonásai előre jelzik (54) (2. táblázat). Ezzel szemben a küszöb alatti (hipo)mániás tünetek a (hipo)mánia kialakulásának kulcsfontosságú előrejelzőjeként jelentek meg közösségi (37, 57, 58), magas kockázatú (59) és bipoláris utódok (45, 49, 50, 60, 61) kohorszaiban (2. táblázat), még a pszichopatológiával összefüggő kockázati tényezők, például a szülői pszichiátriai morbiditás (49, 58) korrigálása után is. Sőt, a hipomániás tünetek nagyobb intenzitása vagy korábbi életkor a kezdetben a másként nem meghatározott bipoláris zavar operacionalizált kritériumainak kezdetben megfelelő gyermekek és serdülők körében a bipoláris I. vagy II. rendellenességgé való progresszió fokozott kockázatával jár együtt (62, 63).

Egyes vizsgálatok több dimenzionális tényező prediktív értékére összpontosítottak, és nem csak a kategorikus prediktorokra (45, 50, 61). A Pittsburg Bipolar Offspring ifjúsági kohorszból származó adatok (45) azt mutatják, hogy a bipoláris zavarban szenvedő szülők utódai, akiknél a szorongás/depresszió, az affektív labilitás és a szubszindrómás mániás tünetek jelentős tünetei voltak, fokozott kockázatnak voltak kitéve a bipoláris spektrumzavarok kialakulása szempontjából. Míg az affektív labilitás és a szorongás/depresszió az egész követés során emelkedett azoknál, akiknél később bipoláris zavar alakult ki, addig a mániás tünetek egészen az átalakulásig fokozódtak. Az összes fenti kockázati tényezővel rendelkező utódoknál, és különösen azoknál, akiknek a szülei korán kialakult bipoláris zavarban szenvedtek, 49%-os volt a bipoláris zavar kialakulásának kockázata. Hasonlóképpen, egy bipoláris zavarral küzdő amish utódok kohorszában (50) a bipoláris zavarra áttérőknél az óvodáskorban nagyobb gyakorisággal fordult elő érzékenység, hiperalaktivitás, szorongás és szomatikus panaszok, az iskoláskorban pedig több hangulat- és energiaingadozás, könnyezés, alvászavar és félelemérzet. Ugyanakkor egy metaanalízis, amely a bipoláris zavarban szenvedő gyermek- és felnőttminták prodromális tüneteiről számolt be adatokat, rámutatott arra, hogy még ha vannak is magasan jelentett prodromális tünetek, a prodromális szakasz általában egyénenként eltérő (64).

Mivel a bipoláris zavar általában először depressziós epizóddal jelentkezik (65), longitudinális vizsgálatokban értékelték az unipoláris depresszióból bipoláris zavarba való átmenet prodromális tüneteinek jelenlétét (1. ábra). A legfontosabb megismételt eredmény a pszichotikus depresszió diagnózisa és a (hipo)mániára való átmenet közötti kapcsolat (66-69). Egy nemrégiben végzett metaanalízis szerint a bipoláris zavar családi anamnézise, a depresszió kezdeténél korábbi életkor és a pszichotikus tünetek jelenléte jelzi a legbiztosabban a depresszióból bipoláris zavarba való átmenetet (70). Ha csak a pszichotikus depresszióval diagnosztizált betegekre összpontosítunk, azt találtuk, hogy a bipoláris zavarra való átmenet elsősorban a korai életkorral a betegség kezdetén (67, 68), a funkcionális károsodással (67), a vegyes jellemzőkkel (69, 71) és a korábbi hipomániás tünetekkel (72) függ össze.

Összefoglalva, a szülői bipoláris zavar, különösen a korán (pl. <21 éves korban) kialakuló szülői bipoláris zavar a legfontosabb egyedi kockázati tényező a bipoláris zavar kialakulásának szempontjából. Ezenkívül, ha a fiatalnak szubszindrómás mániás tünetei vannak, ami a legkövetkezetesebb prodromális tényező, valamint folyamatos hangulati labilitás vagy ingerlékenység, szorongás és depresszió, akkor megnő a valószínűsége annak, hogy a fiatalnál bipoláris zavar alakul ki (2. ábra). E tünetek megjelenése és súlyossága azonban heterogén.

A bipoláris zavar kialakulásának előrejelzésének segítése szűrőeszközökkel

A fenti előrejelző tényezők olyan vizsgálatokon alapulnak, amelyek csoportok egészére összpontosítanak, de nem adnak információt a bipoláris zavar kialakulásának egyéni kockázatáról. Ráadásul a prodromális tünetek heterogének, ami az egyes egyéni kockázatok felmérését teszi szükségessé (64). A korai bipoláris zavar tüneteiről felhalmozott ismeretekre építve a kutatók arra törekedtek, hogy megbízható szűrővizsgálatokat és szűrési kritériumokat dolgozzanak ki, amelyek segíthetnek a bipoláris zavarrá válás előrejelzésében. A prodromális tünetek értékelésére azonban még mindig hiányoznak megbízható klinikai skálák. Eddig négy klinikai skála prediktív értékét tesztelték longitudinális vizsgálatokban: a General Behavior Inventory, egy önbevallásos mérőeszköz, amely hasznos a hangulati és viselkedési zavarok megkülönböztetésére; a Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, egy súlyos agresszióból, figyelmetlenségből és hangulati instabilitásból álló profil; a Hypomanic Personality Scale; és a Hypomania Checklist-32 Revised skála (73-78). A General Behavior Inventory depressziós skálájának magasabb pontszámai (74), a Hypomanic Personality Scale (75, 76) magasabb pontszámai és a Hypomania Checklist-32 (77) által azonosított pozitív, küszöbérték alatti hipomániás tünetek összefüggésbe hozhatók a későbbi hangulatzavar fokozott kockázatával a bipoláris zavarral élő utódok körében. A Child Behavior Checklist-Bipolar viszont hasznosnak tűnik a komorbid és károsító pszichopatológia előrejelzésére, nem pedig bármelyik specifikus DSM-IV diagnózis előrejelzésére (73, 78). Érdemes megemlíteni, hogy a Child Behavior Checklist-Bipolar fenotípus nélküli résztvevők többségénél a fiatal felnőttkori követéses vizsgálat során nem jelentkezett bipoláris zavar, figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD), B klaszteres személyiségzavar vagy több pszichiátriai komorbid állapot (86-95%-os negatív prediktív értékek) (78). Az általános viselkedési leltár rövidített változatát, a Seven Up Seven Downt is javasolták, de ez nem tudta előre jelezni a bipoláris zavar újbóli kialakulását (79).

Mindazonáltal az önbeszámolók és a klinikai félstrukturált interjúk kombinációja pontosabb megközelítést jelenthet a klinikai döntéshozatalban, mint egyetlen skála használata. Ráadásul a szubszindrómás mániás tünetek értékeléséhez képzett szakemberekre van szükség, mivel a szubszindrómás tüneteket nehéz megállapítani gyermekek értékelésekor vagy komorbid zavarok jelenléte esetén. Az önbevallásos mérések mérlegelésekor sok vita folyt az ideális adatközlővel kapcsolatban (pl, szülők, utódok vagy mindkettő), de az eredmények egybehangzóan azt mutatják, hogy a szülői jelentésnek van a legnagyobb érvényessége, függetlenül attól, hogy a szülőnek van-e hangulatzavar diagnózisa – ennek egyik oka, hogy a saját tünetek tudatosságának mértéke befolyásolhatja a fiatalok önbevallását (80).

A javasolt szűrővizsgálatok mellett létezik egy, a bipoláris zavarra vonatkozó ultra magas kockázatú kritériumrendszer: a Bechdolf és munkatársai által kidolgozott bipoláris at-risk kritériumok (81). Ezek általános kritériumokat tartalmaznak, mint például a zavar kialakulásának csúcséletkorába való tartozás, valamint küszöbérték alatti klinikai és viselkedési adatokat és genetikai kockázatot. Egy segítségkérő fiatalokból álló mintában a bipoláris veszélyeztetettségi kritériumoknak megfelelő egyének szignifikánsan nagyobb arányban mentek át első epizódú (hipo)mániába, mint a kritériumokra negatívan szűrő csoport (81). Ugyanakkor az olyan fontos, potenciálisan differenciáló jellemzők, mint a Mitchell-féle bipoláris szignatúra, beleértve az olyan jellemzőket, mint a pszichomotoros-retardált melankólia és az atipikus depresszió, számos kockázati indexben nem kerülnek feltárásra (82). A bipoláris zavarok korai fázisú leltárának kritériumai (83) és az At Risk for Mania Syndrome kritériumain alapuló Bipolar Prodrome Symptom Scale (84) ígéretes szűrőeszközök, de prospektív tesztelésük még várat magára.

Az orvostudományban már létező kockázati kalkulátorokhoz hasonlóan a Pittsburgh Bipolar Offspring Study keretében kidolgoztak egy kockázati kalkulátort, amely a bipoláris zavarban szenvedő szülők utódainál a bipoláris zavar kialakulásának 5 éves kockázatát jelzi előre (85). A mánia, a depresszió, a szorongás és a hangulati labilitás dimenzionális méréseit; a pszichoszociális funkciókat; valamint a hangulatzavar szülői életkorát figyelembe véve a modell 0,76-os görbe alatti területtel jósolta meg a bipoláris zavar kialakulását. Ha megismétlik, a jövőben a kockázati kalkulátor a megelőző kezelések fejlesztésében, valamint a biológiai vizsgálatokban is fontos szerepet fog játszani.

A bipoláris zavar kialakulásának előrejelzése biomarkerek segítségével

A biológiai és viselkedési biomarkerek objektív és hasznos eszközöknek ígérkeznek a bipoláris zavar kialakulásának nagyobb kockázatával rendelkező betegek azonosítására (86). Bár a biomarkerek és a stádiumbeosztás még nem volt hatással a mentális zavarok hivatalos osztályozási rendszereire, ez a DSM-sorozat egyik kimondott célja (87).

Neuroimaging biomarkerek

Egy 98, a bipoláris zavar magas családi kockázatának kitett fiatal, nem érintett egyénekből és 58 egészséges kontrollszemélyből álló mintában a végrehajtó és nyelvi feldolgozási feladat során fenntartott fokozott insula-aktiváció jelenléte képes volt megkülönböztetni a bipoláris zavar magas kockázatának kitett, később depresszióban szenvedő egyéneket az egészséges kontrollszemélyektől és a magas családi kockázatú, de pszichiátriai zavarban nem szenvedő személyektől (88). Mourão-Miranda és munkatársai (89) kimutatták, hogy a gépi tanulási technikák és az érzelmi arcok nemi címkézési feladata során gyűjtött funkcionális MRI-adatok kombinációja nemcsak a kontroll serdülőket tudta megkülönböztetni a bipoláris zavarral küzdő utódoktól, hanem annak előrejelzésében is hasznos lehet, hogy mely veszélyeztetett serdülőknél alakul ki végül pszichiátriai zavar. Ami a skizofréniában szenvedő szülők és a bipoláris zavarban szenvedő szülők utódai közötti különbségeket illeti, Sugranyes és munkatársai (90) ismételt neuroimaging-mérésekkel megállapították, hogy a skizofréniában szenvedő utódok keresztmetszeti csökkenést mutattak az okcipitális lebenyben a bipoláris zavarban szenvedő utódokhoz és a közösségi kontrollszemélyekhez képest.

Perifériás biomarkerek

A pajzsmirigy-peroxidáz antitest-pozitivitás (91), a nyál kortizolszintje (92) és a protonmágneses rezonancia spektroszkópiával mért agyi metabolitkoncentrációk (93) nem tudták megkülönböztetni a magas kockázatú utódokat a kontroll utódoktól, és nem tudták előre jelezni a bipoláris zavarba való átmenetet. A Dutch Bipolar Offspring Study előzetes eredményei azonban arra utalnak, hogy a bipoláris betegek és utódaik nagy részének monocitái, különösen azoké, akiknél később hangulatzavar alakul ki, a gyulladásos, trafikációs, túlélési és mitogén-aktivált protein-kináz útvonal génjeinek messenger RNS-eit aberránsan expresszálják az egészséges kontrollszemélyekhez képest (94). Úgy találták, hogy ez az aberráns neuroimmun állapot a bipoláris betegségben szenvedő utódoknál független az életkori vagy a későbbi hangulatzavaroktól; ezért inkább a hangulatzavarok sérülékenységéről árulkodhat, mintsem hogy közvetlen előrejelző lenne (95, 96). Egy prospektív, általános népességű brit születési kohorsz gyermekkori vizsgálatban a szisztémás gyulladásos marker, az IL-6 magasabb szintje gyermekkorban összefüggésbe hozható volt a fiatal felnőttkori hipomániás tünetekkel, még a szociodemográfiai változók, a korábbi pszichológiai és viselkedési problémák, a testtömegindex és az anya szülés utáni depressziójának korrigálása után is (97).

Mindazonáltal a perifériás vérben az ultrarizikós populációkban azonosított elváltozások többsége közös a különböző pszichiátriai zavarok között, és potenciálisan előre jelzi a bipoláris zavar, a depresszió vagy a skizofrénia kialakulását, de önmagukban nem képesek megbízhatóan megjósolni a bipoláris zavar előfordulását egy másik zavarral szemben. Egy tanulmány véralapú biomarker panelt javasolt a bipoláris zavar diagnosztizálására, több különböző biomarkert alkalmazva. Ez a főként immunrendszerrel kapcsolatos biomarkerekből álló panel képes volt megkülönböztetni a nemrégiben diagnosztizált (30 napnál rövidebb) bipoláris zavar és a nemrégiben diagnosztizált skizofrénia, valamint az egészséges kontrollszemélyek között (60). Ez arra utal, hogy egyetlen vérből származó biomarker valószínűleg nem lesz hasznos a diagnózis megállapításához, hanem több biomarker és valószínűleg más információforrások összetételére lesz szükség ahhoz, hogy a klinikai hasznossághoz elegendő diagnosztikus tulajdonságokat érjenek el.

Viselkedési biomarkerek

Egy újonnan megjelenő biomarker az ökológiai pillanatnyi értékelés formájában a viselkedési adatok mobileszközökön keresztül történő követésének lehetőségéből ered (98, 99). Ezért a nagy mennyiségű adat, például a geolokáció, az aktivitás, az internethasználat, a hívások és a fizetések elemezhetőek, és olyan algoritmusokat szolgáltatnak, amelyek gépi tanulási technikák segítségével (100) a kockázatfelügyelet és ezáltal a korai személyre szabott beavatkozások forrásaként használhatók (101).

A korai kezelési stratégiák feltárása a bipoláris zavarban

A korai diagnózis alaptétele a korai kezelés bevezetése a betegség előrehaladottabb, nagyobb fogyatékossággal járó stádiumaiba való átmenet megelőzése vagy késleltetése érdekében (102). A veszélyeztetett egyéneknél végzett megelőző beavatkozásokkal kapcsolatban azonban kritikus etikai kérdések merülnek fel. A lehetséges előnyöket egyensúlyba kell hozni a korai beavatkozások kockázataival. A legfontosabb szempontok közé tartozik az egyén tudása, autonómiája és választási joga, ideális esetben a megbélyegzéstől mentes környezetben (103).

A hatékony pszichoterápiás beavatkozások, amelyeket általában jobban fogadnak a betegek, és kedvezőbb előny-kockázat profillal rendelkeznek, vonzó első lépést jelenthetnek a korai beavatkozásban, bár hatékonyságukat ezekben a korai szakaszokban még meg kell határozni (83). A bipoláris zavar számos pszichoszociális beavatkozásának poszt hoc elemzése nagyobb hatékonyságot sugallt, ha a betegség lefolyásának korábbi szakaszában alkalmazzák (104). A pszichoedukációs programok hatékonynak bizonyultak a visszaesés megelőzésében a már kialakult bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, és hasznosabbak lehetnek a betegség korábbi szakaszában (105, 106), de ezeket nem értékelték a veszélyeztetett populációkban vagy a gyermekkori bipoláris zavarban. Ezért a csoportos pszichoedukáció különösen javallott lehet olyan betegeknél, akiknél a bipoláris zavar diagnózisa már felállt, de a visszaesések száma korlátozott (107). A családközpontú terápia, amely a pszichoedukációs foglalkozásokat és a kommunikációs és problémamegoldó készségek képzését kombinálja, az egyetlen pszichológiai beavatkozás, amelyet ezekben a populációkban teszteltek. E terápiával kapcsolatos eredmények még ellentmondásosak, bár arra utalnak, hogy hosszabb affektív stabilitással és enyhébb tünetekkel jár a követés során (108, 109), amikor a bipoláris zavar magas családi kockázatával és a másként nem meghatározott bipoláris zavar, major depressziós zavar vagy ciklotímiás zavar diagnózisával rendelkező fiataloknál, illetve az I. vagy II. bipoláris zavarban szenvedő serdülőknél értékelték. Más beavatkozások, mint például a többcsaládos pszichoedukációs pszichoterápia (110) vagy az interperszonális és szociális ritmusterápia (111), előzetes, de ígéretes eredményeket mutattak az átváltozási arány és a tünetek súlyosságának csökkentésében a bipoláris zavar pozitív családi anamnézisével rendelkező magas kockázatú serdülők körében. A pszichoterápiák nem mentesek a mellékhatásoktól (112); a korai szakaszban, amikor a diagnózis még nem állítottuk fel, kerülni kell a diagnózisok hangsúlyozását, és hasznosabb az azonosított tünetek és a segítő stratégiák megcélzása (113). Számos, egyre inkább elérhető online pszichoszociális beavatkozás hatékonyságára vonatkozóan vannak előzetes adatok (114, 115).

A preventív farmakológiai kezelések kiválasztása a veszélyeztetett egyéneknél különösen összetett. A veszélyeztetettségi szakaszban olyan populációt kezelhetünk, amely esetleg nem alakul át bipoláris zavarrá, és a prodromális tünetek vagy komorbid állapotok kezelése olyan gyógyszereket foglalhat magában, amelyeknél fennáll a mániás epizód előidézésének potenciális kockázata, mint például a pszichostimulánsok vagy nevezetesen az antidepresszánsok. Ezért, még ha egyes farmakológiai kezelések, mint például a lítium, közismerten hatékonyabbak is, ha a betegség korai szakaszában kezdik őket (116), az egyes kezelések hosszú és rövid távú tolerálhatóságát és a bipoláris zavar megelőzésének lehetőségét gondosan mérlegelni kell a bipoláris zavar kialakulásának egyéni kockázatával szemben. Néhány kísérleti vizsgálatban értékelték a valproát-nátrium és a kvetiapin védő tulajdonságait a mánia kialakulásával szemben, vegyes eredményekkel (117-119). Ezenkívül a hangulatstabilizátorokkal vagy antipszichotikumokkal történő kezelésnek ismertek a rövid és hosszú távú káros hatásai (120), ezért alkalmazásuk első vonalbeli kezelésként a veszélyeztetett fiataloknál nem feltétlenül ajánlott (121). A valproát-nátriumot például reproduktív-endokrin rendellenességekkel hozták összefüggésbe, ezért szülőképes korú nőknél óvatosan kell alkalmazni (122, 123). Egy másik forgatókönyv akkor merül fel, amikor másként nem meghatározott bipoláris zavarban szenvedő fiatalokról van szó. Ezeknél a fiataloknál ugyanolyan mértékű a pszichoszociális károsodás, ugyanannyi társbetegség, és ugyanolyan nagy az öngyilkosság és a kábítószerrel való visszaélés kockázata, mint az I. bipoláris zavarban szenvedőknél, és nagy a kockázata annak, hogy bipoláris I. vagy II. zavarrá alakulnak át (62, 124). Ezért amíg további kutatások nem állnak rendelkezésre, azt javasoljuk, hogy a bipoláris zavarban szenvedő fiatalok számára meglévő pszichológiai és farmakológiai kezelésekkel kezeljék őket, olyan tényezők függvényében, mint a tünetek hatása a fiatalok működésére és jóllétére, valamint a bipoláris I. vagy II. zavarba való átmenet egyéni kockázata.

Figyelembe véve a táplálékkiegészítők elsődleges megelőzésre való alkalmazásának megvalósíthatóságát, valamint a folsavhiány vagy az omega-3 zsírsavak és a hangulati tünetek közötti jelentett kapcsolatot, ezeket a vegyületeket javasolták lehetséges kezelésként a veszélyeztetett mintákban (121, 125). Egy kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollált vizsgálatban azonban Sharpley és munkatársai (125) nem találtak semmilyen hatást a folsavpótlásnak a hangulatzavarok előfordulására egy olyan ifjúsági mintában, amely a hangulatzavarok fokozott családi kockázatának volt kitéve. A post hoc elemzés azonban arra utalt, hogy a folsav segíthet késleltetni a hangulatzavar kialakulásáig eltelt időt (125). Egy nemrégiben végzett vizsgálat arról számolt be, hogy az omega-3 zsírsavak nem akadályozták meg a veszélyeztetett mentális állapotból a küszöbpszichózisba való átmenetet (126), azonban az eredményeket korlátozza a placebocsoportban tapasztalt alacsony átváltási arány. Így az omega-3 zsírsavak hatékonysága a magas kockázatú populációkban további vizsgálatokat igényel (127). Az olyan gyulladáscsökkentő stratégiák, mint az aszpirin, epidemiológiai vizsgálatokban bizonyították, hogy csökkenthetik a depresszió kockázatát. Az aszpirint mint a depresszió lehetséges megelőző stratégiáját vizsgálják egy nagyon nagy, több mint 19 000 emberen végzett klinikai vizsgálatban (128). Ezért a táplálékkiegészítők és a tolerálható farmakológiai kiegészítők lehetséges védőhatásainak vizsgálata továbbra is ígéretes kutatási irányvonal (121). A közeljövőben a kognitív diszfunkció lehetséges kezelései (kognitív fokozók) is felmerülhetnek, és új etikai kérdéseket vetnek fel azzal kapcsolatban, hogy mikor és kiknél alkalmazhatók (129).

A kezelési válasz prediktoraival kapcsolatban még nincsenek szilárd eredmények (130, 131), de a közölt eredmények számos olyan régióra utalnak, amelyek további vizsgálatot érdemelnek, például a ligandumkapcsolt ionotróp glutamátreceptor egyik alegységét, a GluR2/GLURB-t kódoló génre (131). A lítiumgenetikával foglalkozó nemzetközi konzorcium (International Consortium on Lithium Genetics) nemrégiben végzett, 2563 betegre kiterjedő genom-szintű vizsgálata a 21. kromoszómán négy összefüggő egynukleotid-polimorfizmust tartalmazó egyetlen lókuszt talált, amely megfelelt a lítiumreakcióval való összefüggés genom-szintű szignifikancia kritériumainak (132). Továbbá egy független prospektív vizsgálatban, amelyben 73, legfeljebb 2 évig lítium-monoterápiával kezelt beteg vett részt, a válaszhoz kapcsolódó allélok hordozása szignifikánsan alacsonyabb visszaesési aránnyal járt együtt (132). A farmakodinamikai útvonalak, például a P450 enzimek és a vér-agy gát polimorfizmusainak farmakogenetikáját az antidepresszáns-válasz előrejelzőjeként vizsgálják (133), bár a hangulatstabilizátorok esetében még nem. Az érzékenység és a specificitás korlátai azonban azt jelentik, hogy ezek a genetikai eredmények még nem elég robusztusak ahhoz, hogy a kezelési döntéseket irányítsák.”

Összefoglalás és jövőbeli irányok

A jelen áttekintés eredményei alátámasztják a bipoláris zavar prodromális állapotának és progresszív lefolyásának elképzelését. Ez a dinamikus lefolyás beleillik a klinikai stádiumok több szerző által javasolt modelljébe (14, 134-137), amely feltételezi, hogy a betegségek egy veszélyeztetett stádiumból haladnak a késői és rezisztens stádium felé.

A bipoláris spektrumzavar kialakulásának legjelentősebb kockázati tényezője a pozitív családi anamnézis, különösen, ha a szülőknél korán kialakuló bipoláris zavar van. Ami a prodromális tüneteket illeti, a legmegbízhatóbb eredmény az, hogy a küszöb alatti (hipo)mániás tünetek a bipoláris átalakulás legerősebb előrejelzője, mind a bipoláris utódokra összpontosító vizsgálatokban, mind a közösségi fiatalok körében. Következésképpen ez azt jelenti, hogy a hangulati labilitás, szorongás, depresszió vagy viselkedési zavarok miatt segítséget kérő fiatal betegek felmérésekor szükség van a csillapított mániás tünetek szűrésére, különösen a bipoláris utódok körében (138). Sőt, előzetes eredmények arra utalnak, hogy az aberráns gyulladásos állapotú vagy az amygdala térfogatában vagy aktivitásában bekövetkező változásokkal rendelkező bipoláris utódok sérülékenyebbek lehetnek a hangulatzavar kialakulására, ami arra utal, hogy ezek a változások potenciális szerepet játszhatnak a betegség előrejelzésének feltételezett biomarkereiként a genetikai kockázatnak kitett egyéneknél (121, 139).

Mégis, még ha van is egy ígéretes feltörekvő feltételezett prodromális tünetek, biomarkerek és környezeti rizikófaktorok sora, mindezen tényezők közötti lehetséges additív vagy szinergikus összefüggések továbbra is rejtélyesek (121). Ezért több vizsgálatra van szükség ahhoz, hogy világos képet alkothassunk a magas kockázatú bipoláris állapotokról, amely segíthet a klinikusoknak megkülönböztetni a valóban veszélyeztetett egyéneket a jóindulatú és önkorlátozó állapotú személyektől (140, 141). Továbbá, mivel a prodromális tünetek rendkívül heterogének és egyénenként sajátosak, egyénre szabott kockázatértékelésre van szükség. Az új bioinformatikai technikák, például a gépi tanulási megközelítések értékes szövetségest jelentenek a korai beavatkozás területén az ilyen korlátok leküzdésére (142, 143).

A korai beavatkozás ideális táptalaja az új randomizált klinikai vizsgálatoknak, amelyek a korai stádiumok leghatékonyabb kezelési stratégiáját keresik. Jelenleg nincs specifikus kezelés azon tüneteket mutató fiatalok számára, akik nem felelnek meg az egyébként nem meghatározott bipoláris zavar diagnosztikai kritériumainak, de akiknél nagyon nagy a kockázata a bipoláris zavar kialakulásának, mivel egyik vagy mindkét szülőnél bipoláris zavar, különösen a korai kezdetű bipoláris zavar diagnózisa áll fenn. Mivel ezek a gyermekek már pszichopatológiát mutatnak a depresszió, a szorongás, a hangulati labilitás vagy a szubszindrómás mánia tünetei formájában, szükségük van a meglévő, ezeket a tüneteket célzó kezelésekre – akár farmakoterápiára, akár pszichológiai terápiákra, például kognitív-viselkedésterápiákra, családközpontú terápiára, önsegítő programokra vagy mentális egészségügyi elsősegélynyújtásra. Azt még nem tudjuk, hogy ezek a kezelések megelőzik-e a bipoláris zavar kialakulását is. Ezért a bipoláris zavar kialakulásának megelőzésére vagy legalábbis késleltetésére irányuló vizsgálatok elvégzésének szükségességét prioritásnak kell tekinteni a pszichiátriában, különösen azokban az országokban, ahol a gyermekkori bipoláris zavar gyakoribb (144). Továbbá, amint arra Lambert és munkatársai rámutattak (145), amint azonosították a leghatékonyabb terápiát, további erőfeszítéseket kell tenni annak biztosítására, hogy a veszélyeztetett populációk hozzáférjenek ezekhez a beavatkozásokhoz. A speciális ellátás biztosítása az ifjúsági mentálhigiénés klinikai szolgáltatásokban előnyösebb lehet a szokásos járóbeteg-ellátással szemben, mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy a speciális kezelés klinikailag hatékonyabb és költséghatékonyabb (146, 147). A dózis nagyon fokozatos emelése és a farmakoterápia óvatos alkalmazása, amelyet pozitív adatok megjelenése esetén esetleg a farmakogenetika is kiegészíthet, segíthet a kezelés megválasztásában, ha a farmakológiai kezelés szükségessé válik. A korai szakaszban a lehetséges mellékhatások megelőzése kiemelkedő fontosságú, mivel egy kezdeti kedvezőtlen tapasztalat előkészíti a gyógyszerekkel kapcsolatos meggyőződéseket, és erőteljesen befolyásolja a jövőbeli adherenciát és elkötelezettséget (148). A bipoláris zavar esetében bizonyos jelek arra utalnak, hogy a betegség kimenetelének kritikus tényezőit, például a kognitív károsodást, nagymértékben befolyásolja a betegség lefolyása és a morbiditás (149, 150). Ezért a betegség stádiumának és klinikai fenotípusának megfelelő prevenciós stratégiák korai alkalmazása már segíthet a funkcionális károsodás megelőzésében. A nagyon korai stádiumok esetében a kognitív tartalékok elősegítése és fokozása lehet az egyik lehetséges út (151-154).

A bipoláris zavar korai intervenciós stratégiái szembesülnek a prodromális tünetek specifikusságának hiányával, mivel a pszichózis szempontjából rendkívül magas kockázatú populációkban végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a különféle súlyos pszichiátriai betegségek esetében közös kockázati szindróma állhat fenn, mielőtt a teljes, az egyes betegségekre jellemzőbb tünetek kialakulnának (141). Fernandes és Berk (142) feltételezte, hogy ez a biomarkerekre is igaz lehet, és a stádiumbeosztáshoz hasznos biomarkerek közösek lehetnek a különböző pszichiátriai betegségekben. Valóban, a bipoláris zavar kockázatának kitett populációkban talált biomarkerek közül sok előre jelzi a főbb pszichiátriai zavarokat általában, és gyakoriak a gyakran komorbid nem fertőző egészségügyi zavarok, például a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri rendellenességek esetében. Ez felveti a kérdést, hogy vajon a stresszkezelési stratégiák fokozására vagy a veszélyeztetett egyéneknél azonosított proinflammatorikus állapot csökkentésére irányuló általánosabb beavatkozások előnyösebbek lennének-e? Az idegrendszeri fejlődéssel kapcsolatos megállapítások azonban arra utalnak, hogy egyes pszichiátriai betegségek között már a legkorábbi stádiumban is lehetnek finom potenciális különbségek (155). Ez mindenesetre rávilágít arra, hogy sürgősen szükség van olyan vizsgálatok elvégzésére, amelyek azt vizsgálják, hogy egy adott korai beavatkozás segítene-e csökkenteni a pszichiátriai betegségekkel szembeni sebezhetőséget általában, és nem csak a bipoláris zavarral szemben, mivel a bipoláris betegségben szenvedő utódoknál a pszichiátriai betegségek széles körének kialakulásának nagy a kockázata. Mint már említettük, a különböző pszichológiai beavatkozások, például a kognitív-viselkedésterápiák, a családközpontú terápia, az önsegítő programok vagy a mentális egészségügyi elsősegélynyújtás, illetve az olyan vegyületek, mint az omega-3 zsírsavak, az N-acetilcisztein vagy a minociklin védőhatásának vizsgálata megvalósítható kutatási irány lehet. Az olyan életmódbeli módosítások, mint a dohányzás abbahagyása, a fizikai aktivitás ösztönzése és az egészséges táplálkozás a pszichiátriai spektrumban és a gyakran komorbid orvosi rendellenességekben is javallott (156).

Ez az áttekintés összességében alátámasztja a bipoláris zavarban egy veszélyeztetett állapot létezésének gondolatát, és ezzel megalapozza a korai beavatkozás életre hívását. Nem tagadhatjuk azonban, hogy további erőfeszítésekre van szükség ahhoz, hogy az elsődleges megelőzés nehéz útján előrehaladjunk. Tekintettel arra, hogy a pszichiátriai és a gyakran komorbid orvosi rendellenességek közös kockázati meghatározó tényezőkkel és operatív biológiai útvonalakkal rendelkeznek, a betegség megelőzésének és ellenőrzésének közös kerete indokolt. A valós környezetben történő széles körű megvalósításhoz elengedhetetlen a multidiszciplináris, többcélú megközelítés (156). Kétségtelenül szükség van új, nagyobb mintanagyságú, prospektív vizsgálatokra, valamint szabványosított toborzási kritériumokra és értékelési eszközökre. Ezeknek a vizsgálatoknak fel kell mérniük a javasolt prediktív tényezők érvényességét, hogy jobban meg lehessen határozni, mely egyéneknél a legnagyobb az átalakulás kockázata, és ezért nagyobb valószínűséggel részesülhetnek a korai beavatkozásokból. Ugyanígy indokoltak a korai pszichológiai és farmakológiai beavatkozásokra vonatkozó további tanulmányok, akár önmagukban, akár kombinálva.

Végeredményben, figyelembe véve, hogy a bipoláris zavar kialakulása általában a serdülőkorban történik – a személyes, társadalmi és szakmai fejlődés időszakában, amelyet a betegség gyakran csonkol -, a korai beavatkozások bevezetése a pszichiátriában elengedhetetlen. Mire az American Journal of Psychiatry megünnepli megjelenésének 200. évfordulóját, várakozással tekintünk arra, hogy a korai beavatkozás a pszichiátriában beépüljön az általános klinikai gyakorlatba.