Disease Activity in Mitral Annular Calcification

Bevezetés

A középgyűrűs meszesedés (MAC) gyakori lelet a kardiovaszkuláris képalkotó vizsgálatokban, a becsült prevalencia 8% és 42% között mozog a vizsgált populáció korától és az elemzési módszertől függően.1,2 Gyakran társul az aorta, a koszorúér és az aortabillentyű meszesedésével (AVC),2 a MAC összefüggésbe hozható a fokozott ateroszklerotikus terheléssel,2 az incidens stroke-kal,3 és a kardiovaszkuláris mortalitással.4 Bár a MAC endotélkárosodással, lipidinfiltrációval és progresszív billentyűmeszesedéssel jár együtt,5-7 a MAC patofiziológiája továbbra sem teljesen ismert, és hiányoznak a progresszió megállítását célzó orvosi terápiák. A MAC-nek funkcionális következményei is vannak, mivel hozzájárul a progresszív mitrális szűkület és a mitrális regurgitáció kialakulásához, amelyek súlyos stádiumai csak sebészeti vagy potenciálisan perkután beavatkozással orvosolhatók.8,9,9

Epidemiológiai tanulmányok közül több is vizsgálta a MAC kockázati tényezőit, és hasonló meghatározó tényezőket talált, mint a meszes aortabillentyű-betegség esetében, beleértve az életkort, az elhízást, a dohányzást és a szérumfoszfátot.10,11 Fontos különbségeket is megfigyeltek, a MAC esetében a nők túlsúlya7 és a krónikus vesebetegséggel és a szabályozatlan ásványi anyagcserével való szorosabb összefüggés figyelhető meg.12,13 Az alacsony csont ásványianyag-sűrűséggel (BMD) való összefüggés is felmerült, de továbbra sem bizonyított.14 A MAC előfordulásának és prevalenciájának kockázati tényezőit vizsgáló különböző vizsgálatok ellenére eddig egyetlen tanulmány sem értékelte a betegség aktivitását szabályozó kockázati tényezőket.

A pozitronemissziós és komputertomográfia (PET-CT) hibridje lehetővé teszi a betegség aktivitásának és a szívbillentyű anatómiájának egyidejű, nem invazív értékelését.15,16 A CT a kalciumterhelés részletes értékelését teszi lehetővé, a PET pedig a megfelelő nyomjelzők elérhetőségétől függően mérheti a konkrét betegségfolyamatok aktivitását. A 18F-nátrium-fluorid (18F-fluorid) az ér- és billentyűmeszesedési aktivitás17 markere, amelyet az érrendszeri érelmeszesedés és az aorta szűkület vizsgálatára használtak.15,1818F-Fluorodeoxiglükóz (18F-FDG) a szöveti makrofágokban való felhalmozódása miatt az érgyulladás mérésére használták.19

Ebben a klinikai képalkotó vizsgálatban célunk az volt, hogy a legmodernebb multimodális képalkotó módszerrel vizsgáljuk az aktivitást és a gyulladást, hogy tisztázzuk a betegség gyakoriságával, aktivitásával és progressziójával kapcsolatos tényezőket.

Módszerek

A korábban leírtak szerint >50 éves, meszes aortabillentyű-betegségben szenvedő betegeket toboroztunk, akik a vizsgálati kohortot alkották.15 Mindegyiküknél AVC volt a CT-n, ezért hajlamosnak tekintették őket meszes billentyűbetegség kialakulására. A kizárási kritériumok közé tartozott az inzulinfüggő diabetes mellitus, a vércukorszint >200 mg/dl, a végstádiumú vesebetegség, az áttétes rosszindulatú daganat és a várható élettartam <2 év. A vizsgált kohorszot olyan betegekre osztották, akiknél volt (score>0) vagy nem volt (score=0) MAC a CT-n, hogy felmérjék a MAC prevalenciájával összefüggő tényezőket. A klinikai adatokat részletes anamnézis és klinikai vizsgálat alapján állapították meg. Az éhgyomri szérum biomarkereket a korábban leírtak szerint elemezték. A lipoprotein(a)-t kemilumineszcens immunoassay segítségével mértük a korábban leírtak szerint.20 Részletes echokardiográfiás vizsgálatot végeztünk standardizált körülmények között, a korábban leírt hivatalos protokoll szerint.15 Az Edinburgh-i Egyetem intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta a protokollt, és a résztvevők írásbeli beleegyezésüket adták. A tanulmányi adatok a levelező szerzőhöz intézett kérésre más kutatók számára is hozzáférhetővé tehetők.

A szívbillentyű-meszesedésre utaló jelek nélküli kontrollkohorszot (CT-kalcium pontszám 0 a mitrális gyűrűben és az aortabillentyűben) is bevontak, hogy meghatározzák a 18F-fluorid PET-felvétel normál tartományát a mitrális gyűrűben, a legmagasabb 18F-fluorid szövet-háttér arány (TBRmax) értékek határozzák meg a normál érték felső határát, és megkülönböztetik a vizsgálati kohorsz azon betegeit, akiknek volt (PET+) és akiknek nem volt (PET-) fokozott PET-aktivitása.

PET-CT képalkotás

A szív és az aorta PET-CT-vizsgálatait hibrid szkennerrel (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Németország) végezték. Két vizsgálatot végeztek legalább 24 óra különbséggel, 60 perccel a 18F-fluorid 125 MBq és 90 perccel a 18F-FDG 200 MBq beadása után. EKG-gatinget nem alkalmaztak, és az elemzéshez minden számlálást felhasználtak. Minden beteget arra kértünk, hogy a 18F-FDG-vizsgálatot megelőző 24 órában szénhidrátmentes diétát tartsanak, hogy a korábban leírtak szerint elnyomják a szívizom felvételét.15 A betegek kaptak egy listát a fogyasztható (magas zsírtartalmú és alacsony szénhidráttartalmú) élelmiszerekről és a kerülendő élelmiszerekről. A kalcium pontozásához a szív EKG-kapcsolt, lélegzet-visszatartásos CT-vizsgálatát (nem kontrasztterősített, 40 mA/rot , 100 kV) végezték el.

Képelemzés: CT

Mitralis annulus, aortabillentyű, koszorúér és aorta CT-kalcium-pontszámok meghatározása dedikált elemző szoftverrel történt (VScore, Vital Images, Minnetonka, és OsiriX Lite 8.5.1 verzió, OsiriX Imaging Software, Genf, Svájc). Az Agatston-pontszámokat 130 Hounsfield-egység küszöbértékkel számították ki.21 A MAC on (CT-MAC) a mitrális gyűrűben >0 Agatston-egység (AU) kalciumpontszámot jelentett.

Képelemzés: A PET

Mitrális gyűrű 18F-fluorid és 18F-FDG PET aktivitását standardizált protokoll szerint számszerűsítettük az OsiriX segítségével. A 18F-fluorid- és 18F-FDG-aktivitás maximális területei köré érdeklődési területeket rajzoltunk, hogy megkapjuk a maximális standardizált felvételi értékeket (SUVmax), amelyeket elosztottunk a jobb pitvarban (2 cm2 terület) lévő vérkészlet felvételi értékeivel, hogy megkapjuk a TBRmax értékeket. Mivel a mitrális gyűrű pontos határainak meghatározása nehézségekbe ütközött, az SUVközepes és TBRközepes értékeket nem számszerűsítettük.

A 18F-fluorid és 18F-FDG felvételét az aortabillentyűben, az aortában és a koszorúerekben a korábban ismertetett módon mértük (Data Supplement).15 A BMD-t és a 18F-fluorid csontfelvételt 4 mellkasi csigolyában mértük a korábban részletezett módon.18 Röviden, 0,5 cm2 -es területeket rajzoltunk ki a spongiális csonton belül. Az ezeken a régiókon belüli átlagos Hounsfield egységnyi sűrűséget a BMD relatív mértékeként használták.22 A maximális 18F-fluorid SUV-értékeket ugyanezekben a régiókban számszerűsítették. A szívizom 18F-FDG-felvételét a bal kamra szeptumában mért maximális SUV értékek rögzítésével értékeltük. A myocardialis 18F-FDG-felvétel diffúz mintázata, amelyet ≥5,0 SUV kísért, sikertelen myocardialis szuppressziót jelzett.15 A sikertelen szuppressziót mutató betegeket kizártuk az FDG-adatok elemzéséből, de a 18F-fluorid-adatok elemzéséből nem.

Megismételhetőségi vizsgálatok

A CT és PET számszerűsítéseket egymástól függetlenül, vakon végezte két képzett megfigyelő (M. G. Trivieri és D. Massera). Az eltéréseket konszenzussal oldották meg egy harmadik megfigyelő (R. Abgral) bevonásával.

Képelemzés:

A mitrális billentyűapparátus vizsgálatát vakon végezte egy kardiológus (J. Andrews). Legalább 3 diasztolés transzmissziós folyamatos hullámú Doppler-burkolatot követtek nyomon, hogy átlagos diasztolés transzmissziós gradienst kapjanak. A mitrális regurgitáció súlyosságát az American Society of Echocardiography irányelvei szerint értékelték.23 Nem végeztek szívfrekvencia-kiigazítást, mivel a betegek 87%-ának szívfrekvenciája <80 bpm volt.

A betegség progressziójának vizsgálata

A vizsgálatban résztvevők egy alcsoportja 2 évvel az első képalkotás után ugyanazon protokoll és berendezés alkalmazásával ismételt CT és echokardiográfia vizsgálatot végzett. A mitralis gyűrű betegség progresszióját a CT-kalcium pontszám és a transzmissziós nyomásgradiens éves változása alapján értékelték.

Statisztikai elemzés

A folyamatos változókat átlag ± SD vagy medián (interkvartilis tartomány ) értékben adtuk meg, és a párosítás nélküli Student t-teszttel, Wilcoxon rank-sum vagy Kruskal-Wallis teszttel hasonlítottuk össze. A kategorikus változókat arányokként közöljük, és a χ2 vagy a Fishers-féle egzakt teszttel elemeztük. A korrelációkat Spearman korrelációs együtthatókkal számoltuk ki. Az adatokat a CT-MAC vagy a mitrális gyűrű 18F-fluorid-aktivitásának jelenléte vagy hiánya szerint mutattuk be, vagy a CT-MAC kalcium-pontszám mediánja alapján dichotomizáltuk. Bland-Altman átlagkülönbségeket és egyetértési határokat kaptunk. Az osztályon belüli korrelációs együtthatókat 2-utas vegyes hatású modellekkel számították ki. Többváltozós lineáris és logisztikus regressziós modelleket használtak a MAC-prevalencia és a 18F-fluorid-aktivitás előrejelzőinek azonosítására. A 18F-fluoridfelvétel logaritmikus transzformációját végezték el a normális eloszlás elérése érdekében. Kezdetben minden olyan változót, amelynek P<0,2 volt a kétváltozós összehasonlításokban, bevontak a modellbe, valamint a fontos kardiovaszkuláris kockázati tényezőket (életkor, nem, magas vérnyomás, cukorbetegség, dohányzás, alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin és korábbi kardiovaszkuláris betegség). Ezt követően visszafelé lépcsőzetes szelekciós eljárást alkalmaztak az életkor és a nem bekényszerítésével a modellbe. Külön adtuk hozzá a modellhez a 18F-FDG TBRmax-ot, hogy az FDG-t a 18F-fluorid felvétel előrejelzőjeként azonosítsuk. Többszörös lineáris és multinomiális logisztikus regressziós modelleket használtak a MAC progressziójának előrejelzőinek azonosítására. Minden elemzést a STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX) programmal végeztünk. A statisztikai szignifikancia meghatározásához kétoldali P<0,05 értéket használtunk.

Eredmények

Betegpopuláció

A vizsgálati kohorsz 104 betegből állt (átlagéletkor 72±8 év, 30% nő; a kiindulási jellemzőket az 1. és 2. táblázat tartalmazza). A medián transzmissziós átlagos diasztolés nyomásgradiens 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg volt (Data Supplement). Ezenkívül egy 17, szívbillentyű-meszesedés nélküli kontrollkohorszot is bevontak a vizsgálatba (68±8 év; Adatkiegészítés). Az egy betegre jutó effektív sugárdózis 9,7±1,2 mSv volt (CT-átváltási tényező 0,014 mSv/mGy/cm). A MAC-CT-kalcium pontozás (intraclass koefficiens, 1,00 ) és a PET kvantifikáció (18F-fluorid TBRmax 0,99 és 18F-FDG TBRmax 0,87 ) megfigyelők közötti reprodukálhatósága jó volt (Data Supplement).

A MAC prevalenciájával összefüggő tényezők

A kiindulási MAC-CT-kalcium pontszám mediánja 0 (IQR, 0-316) AU volt, és nőknél magasabb volt (283 AU), mint férfiaknál (0 AU; P=0,001). Összességében 35 (33,7%) betegnél volt MAC a CT-n (CT+; 837 AU), akik idősebbek voltak, kétszer nagyobb valószínűséggel voltak nők, több AVC-vel, alacsonyabb BMD-vel és csökkent becsült glomeruláris filtrációs rátával (eGFR) rendelkeztek a MAC nélküli betegekhez (CT-) képest. Mindkét csoportban kiterjedt volt a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezőinek terhe (1. táblázat). A többszörös logisztikus regressziós modellben a női nem és az AVC-kalcium pontszám statisztikailag szignifikánsan összefüggött a MAC prevalenciájával (3. táblázat).

Mitrális gyűrű gyulladásos aktivitása (18F-FDG PET)

Harminchárom beteg (32%) felelt meg a fiziológiás 18F-FDG-felvétel sikertelen myocardialis szuppressziójának kritériumainak, és csak az FDG-adatok további elemzéséből kerültek kizárásra. A fennmaradó betegeknél a medián mitrális gyűrű 18F-FDG TBRmax értéke 1,21 (IQR, 1,14-1,39) volt, magasabb a CT-MAC-os betegeknél (CT+ 1,44 ), mint a CT nélkülieknél (CT- 1,17 ; P<0,001) vagy a kontrolloknál (1,06 ; P<0,001). A mitrális gyűrű 18F-FDG TBRmax és a CT-MAC pontszámok között mérsékelt korreláció volt megfigyelhető (r=0,50, P<0,001; 4. táblázat).

A középgyűrű 18F-FDG TBRmax felvétele negatívan korrelált az összkoleszterinnel és az alacsony sűrűségű lipoproteinnel (r=-0,30; P=0,014), és magasabb volt a nőknél (1.33 ), mint a férfiaknál (1,19 ; P=0,037); nem volt korreláció más szérum biomarkerekkel, sem a távoli területeken mért 18F-FDG aktivitással (aortabillentyű, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; 4. táblázat).

MAC-aktivitás (18F-Fluorid PET)

A mitrális gyűrű 18F-fluorid TBRmax felvétele a teljes vizsgálati kohorszban (104 beteg) 1,44 volt (IQR, 1,27-1,89). A CT-MAC-ban szenvedő betegeknél magasabb volt a 18F-fluoridfelvétel (CT+ 2,32 ), mint azoknál, akiknél nem volt (CT- 1,30 ; P<0,001). A mitrális gyűrű 18F-fluorid-aktivitása a betegségterhelés helyi markereivel tűnt a legszorosabban összefüggőnek. Erős korrelációt figyeltek meg a mitrális gyűrű 18F-fluorid aktivitása és a kiindulási CT-MAC pontszám között (r=0,79, P<0,001; 1A ábra), míg a 18F-FDG felvételével mérsékelt korrelációt figyeltek meg (r=0,32, P=0,001; 1B ábra). Összehasonlításképpen, a mitralis gyűrű 18F-fluoridfelvétele és a más területeken (aorta, r=0,23, P=0,025; aortabillentyű, r=0,19, P=0,053; koszorúerek, r=0,14, P=0,159; és csont, r=0,02, P=0,861) vagy a szérum biomarkerek, köztük a kalcium, az alkalikus foszfatáz és a lipidmarkerek között szerény vagy semmilyen korreláció nem volt megfigyelhető (3. táblázat). A mitralis gyűrű 18F-fluoridfelvétele magasabb volt a nőknél a férfiakhoz képest (2,01 versus 1,36 ; P=0,002), valamint a károsodott (eGFR<60 ml/min/1,73m2) veseműködésű betegeknél a megőrzött vesefunkcióhoz képest (1,39 versus 1,26 ; P=0,046).

A kontrollkohorszban a legmagasabb 18F-fluorid TBRmax érték 1,64 volt. Ezt a határértéket használtuk arra, hogy a vizsgált kohorszban a betegeket besoroljuk a fokozott 18F-fluoridfelvételű (>1,64, PET+) vagy nem (≤1,64, PET-) betegek közé. Összességében 36 (35,6%) betegnél volt megnövekedett 18F-fluoridfelvétel (TBRmax mediánja 2,30 ). A PET+ betegek medián CT-MAC kalcium pontszáma 834 (139-2107) volt, míg a PET- betegeknél nem volt MAC (1C ábra). A PET+ betegek a PET- betegekhez képest idősebbek voltak, nagyobb valószínűséggel voltak nők, több AVC-vel, alacsonyabb BMD-vel és eGFR-rel rendelkeztek (1. táblázat). Egy többszörös lineáris regressziós modellben a CT-MAC és az AVC kalcium pontszám, a női nem és az eGFR statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott a MAC betegségaktivitással. Amikor a 18F-FDG TBRmax-ot hozzáadták a modellhez, a MAC 18F-fluorid aktivitásának szignifikáns előrejelzői a kiindulási CT-MAC és a 18F-FDG TBRmax voltak a sikeres myocardialis szuppresszióval rendelkező betegek alcsoportjában (5. táblázat).

A betegség progressziója mitrális gyűrűs meszesedés esetén

A vizsgálati kohorszba tartozó hatvan betegnél 741 (IQR, 726-751) nap mediánja után ismételt echokardiográfiát és CT-t végeztek (a 2. ábra 3 beteg példáját tartalmazza). A CT-MAC kalcium-pontszám éves progressziós rátája 2 (0-166) AU volt évente. A MAC progressziójának legerősebb összefüggését a kiindulási CT-MAC (r=0,82, P<0,001; 3A. ábra), a 18F-fluorid (r=0,75, P<0,001; 3B. ábra) és a 18F-FDG aktivitással (r=0,48; P<0,002) figyelték meg. A nőknél általában nagyobb volt a MAC progressziójának aránya (34 AU/év), mint a férfiaknál (0 AU/év; P=0,083). Nem volt összefüggés a kiindulási eGFR és a MAC progressziója között (r=-0,13; P=0,308), és nem volt különbség a MAC progressziójának arányában az előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedők és a nem szenvedők között (P=0,933). Nem volt összefüggés a MAC progressziójával az alacsony sűrűségű lipoprotein (r=-0,10; P=0,444), a HDL (nagy sűrűségű lipoprotein; r=-0,08, P=0,524) vagy a lipoprotein(a) (r=0,07, P=0,629) esetében.

Mind a 22 (36,7%) CT-MAC alapállapotú (CT+) betegnél a CT-MAC-értékek progresszióját mutatták ki (a progresszió mediánja 199 AU/év). A 38 beteg közül, akiknél nem volt kiindulási CT-MAC (CT-), nyolcnál (21,1%) alakult ki új MAC (CT-MAC pontszám a második vizsgálatnál 135 AU). MAC-regresszió nem volt megfigyelhető. Egy többszörös lineáris regressziós modellben a kiindulási CT-MAC kalcium pontszám (β=0,048 per 100 AU; P=0,013) független előrejelzője volt a log-transzformált MAC progressziónak, miután az életkor (β=0,008 per év; P=0,847), a nem (β=-0,580; P=0.368) és az eGFR (β=-0,063 per 10 ml/perc; P=0,718).

A megnövekedett mitralis gyűrűs 18F-fluorid PET-felvételű betegek gyorsabb progressziót mutattak, mint azok, akiknél nem volt ilyen (CT-MAC progresszió: PET+ 200 versus PET- 0 AU/év; P<0,001). Az életkorral és nemmel korrigált multinomiális logisztikus regressziós modellekben a pozitív 18F-fluorid PET-felvétel (PET+) erősebb összefüggést mutatott a medián feletti (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001), mint a medián alatti (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002) MAC-progresszióval. Hasonló eredményeket kaptunk a 18F-fluorid felvétel mint folytonos változó esetében is (MAC progresszió a medián felett: OR, 1,95 a TBRmax 0,1-es növekedése után; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; MAC progresszió a medián alatt: P=0,001).

A PET- és CT-adatok együttes figyelembevételével a PET-CT- betegeknél nem volt MAC-progresszió (MAC-progresszió mediánja 0 AU/év, n=32), míg a MAC-progresszió a PET+CT+ betegeknél volt a legmagasabb (270 AU/év, n=18). A PET+CT- (47 AU/év, n=5) és a PET-CT+ betegeknél (102 AU/év, n=4; 3C ábra) köztes progresszió volt megfigyelhető.

Diszkusszió

A legmodernebb multimodális képalkotást használtuk a MAC vizsgálatára, új betekintést nyújtva e gyakori állapot patofiziológiájába és a betegség gyakoriságával, betegségaktivitásával és progressziójával kapcsolatos tényezőkbe. Megerősítettük, hogy a MAC-ot meszesedés és gyulladásos aktivitás egyaránt jellemzi, amely a kiindulási MAC-terheléssel arányosan növekszik. Fontos, hogy míg a női nem, a veseelégtelenség és a helyi gyulladásos aktivitás összefüggött a MAC betegség aktivitásával, a legerősebb korreláció a billentyűgyűrűben már jelen lévő helyi kalciumterhelés volt. Hasonló megfigyeléseket tettek a progresszió tekintetében is, a leggyorsabb progressziót a legnagyobb kiindulási MAC-terheléssel rendelkező betegeknél figyelték meg. Ezért azt sugalljuk, hogy a MAC-aktivitás és a progresszió kialakulását a billentyűn belül a kialakult kalcium, a sérülés és a gyulladás ördögi ciklusa jellemzi, amely további meszesedési aktivitásra ösztönöz. Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a MAC-et célzó terápiás stratégiáknak ennek az ördögi meszesedési ciklusnak a megszakítására kell összpontosítaniuk.

A MAC nagy gyakorisága, a mitrális billentyű diszfunkcióhoz való hozzájárulása és kedvezőtlen prognózisa ellenére4 a MAC patobiológiája továbbra is hiányosan ismert. Ráadásul a terápiás lehetőségek is korlátozottak, mivel nincs hatékony gyógyszeres terápia, a sebészeti beavatkozást pedig megnehezíti a jelenléte.24 Ezért sürgősen meg kell világítani a MAC hátterében álló patofiziológiát, és új terápiás stratégiákat kell azonosítani a klinikai következményeinek megelőzésére.9 Egy új multimodális képalkotó megközelítést írunk le, amely segít ennek az igénynek a kielégítésében. Először is CT-kalcium pontozást alkalmaztunk a MAC jelenlétének meghatározására, valamint a betegség előfordulásának, terhelésének és progressziójának számszerűsítésére. Másodszor, 18F-FDG-t használtunk a gyulladásos aktivitás mérésére. Bár a 18F-FDG csak a betegek kétharmadánál volt értelmezhető, adataink egyértelműen bizonyítják, hogy a MAC gyulladásos állapot, és a 18F-FDG PET-jel a betegség kiindulási súlyosságával arányosan növekszik. Végül a 18F-fluorid PET-et a meszesedési aktivitás markereként használtuk, ami szoros összefüggést mutat a későbbi progresszióval, és a 18F-fluoridot a fejlődő kardiovaszkuláris mikrokalcifikáció ábrázolására használó egyre növekvő irodalomra épül. A meszes aortabillentyű-betegségben szenvedő betegek kohorszának felhasználása olyan betegpopulációt jelentett, amely a MAC kialakulásának nagy kockázatának van kitéve, amint azt a különösen magas prevalencia is bizonyítja. Ez lehetőséget adott arra, hogy felmérjük a betegség aktivitását és progresszióját a már kialakult MAC-ben szenvedő betegeknél, de azoknál a betegeknél is, akiknél később, a követés során MAC alakult ki. Betekintést nyújtott abba is, hogy miért alakul ki bizonyos aorta-szűkületben szenvedő betegeknél MAC, míg másoknál nem; a női nem, a vesekárosodás és az előrehaladott AVC különösen fontosnak tűnik ebben a populációban.

A betegség aktivitásával összefüggő tényezők MAC-ben

A 18F-fluorid PET segítségével kimutattuk, hogy a mitrális gyűrűben a meszesedési aktivitás szorosan összefügg a 18F-FDG képalkotás által szolgáltatott helyi gyulladásos jellel. Ez összhangban van a kimetszett mitrális billentyűk szövettani vizsgálataival, amelyek a T-limfocita infiltrátumokkal szomszédos pro-kalciumsejtek és mediátorok fokozott expresszióját mutatják, és arra utal, hogy a kalciumlerakódás szorosan összefügg a gyulladásos aktivitással.5,6 A MAC-aktivitás azonban valójában a CT-MAC kiindulási kalcium-pontszámával állt a legszorosabb kapcsolatban. Hasonló eredményeket figyeltünk meg a progresszió tekintetében is: a betegség gyors progresszióját és a legmagasabb betegségaktivitást mutató betegek voltak azok, akiknél a legmagasabb volt a kiindulási CT-kalcium-pontszám. Valójában az alap MAC volt a MAC progressziójának legerősebb előrejelzője, itt megismételve a Multiethnic Study of Atherosclerosis eredményeit.7

Hiszünk abban, hogy a MAC betegség aktivitására és progressziójára vonatkozó egybehangzó adatainknak fontos terápiás következményei vannak. Az eredmények figyelemre méltóan hasonlítanak az aorta-szűkületben végzett megfigyelésekhez, ahol azt feltételezték, hogy a billentyűben lévő kalcium növeli a mechanikai stresszt és a sérülést, ami gyulladáshoz és fokozott meszesedési aktivitáshoz vezet.25 A MAC hátterében is hasonló, önfenntartó meszesedési ciklus állhat, amely további meszesedést indukál. Ezért mindkét állapot hatékony orvosi terápiájának kifejlesztéséhez valószínűleg olyan stratégiákra van szükség, amelyek megszakítják ezt a ciklust anélkül, hogy befolyásolnák a csontok egészségét. Jelenleg folyamatban vannak az ilyen terápiák tesztelése aortaszűkületben szenvedő betegeken (SALTIRE2, NCT02132026), ami lehetőséget ad arra, hogy megvizsgáljuk a MAC-re gyakorolt hatásukat.

A vizsgálat korlátai

Vizsgálati kohorszunk meszes aortabillentyű-betegségben szenvedő résztvevőkből állt. Bár ez biztosította a prevalens és incidens MAC magas arányát, eredményeink nem feltétlenül alkalmazhatók közvetlenül az izolált mitrális billentyűbetegségben szenvedő betegekre vagy más olyan állapotokra, amelyekről ismert, hogy összefüggésbe hozhatók a MAC-kal. Ráadásul a mintánk mérete szerény volt, ami kizárta a mikrokalcifikáció és a gyulladás meghatározó tényezőinek és következményeinek részletesebb vizsgálatát. Ezenkívül a betegek egyharmada megfelelt a sikertelen myocardialis FDG-szuppresszió kritériumainak, és őket kizártuk az FDG-adatok elemzéséből. A PET-CT szerepét nagyobb mintákban és különböző betegpopulációkban feltáró további vizsgálatok indokoltak. Az ilyen tanulmányok számára előnyös lehet a kontrasztos CT használata a PET-felvételnek a mitrális gyűrűben való térbeli eloszlásának jobb vizsgálata és a megfigyelők közötti reprodukálhatóság javítása érdekében. Ezenkívül a fejlett képfeldolgozási technológiák, mint például az adaptív küszöbérték-meghatározás, javíthatják a felvétel körülhatárolását, és a PET-felvétel EKG-kapuzása csökkentheti a szív mozgása miatti képelmosódást.

Következtetések

Ebben a kohorszban, bár a női nem, a veseelégtelenség és a helyi gyulladásos aktivitás a betegség aktivitásának fontos meghatározó tényezői voltak a MAC-ben, a legerősebb meghatározó tényező a kiindulási CT-MAC-kalcium-pontszám volt. Továbbá, minél nagyobb volt a MAC kiindulási terhelése, annál nagyobb volt a betegség aktivitása és annál gyorsabb volt a progresszió sebessége. Ez azt az ördögi kört tükrözheti, hogy a kialakult kalcium további meszesedést szül a mitrális gyűrűben, ami a jövőbeli terápiák megfelelő célpontja lehet.

Lábjegyzetek