Desogesztrel

FarmakodinamikaSzerkesztés

Etonogesztrel (3-ketodesogesztrel), a desogesztrel aktív formája.

A dezogesztrel az etonogesztrel (3-ketodesogesztrel) prodrugja, és ezen aktív metaboliton keresztül progesztogén aktivitással, antigonadotrop hatással, nagyon gyenge androgén aktivitással, nagyon gyenge glükokortikoid aktivitással és egyéb hormonális aktivitással nem rendelkezik.

.

Progesztogén aktivitásSzerkesztés

A dezogesztrel egy progesztogén, vagy a progeszteronreceptor (PR) agonistája. Ez az etonogesztrel inaktív prodrugja, amelynek lényegében nincs affinitása magához a PR-hez (a promegesztron affinitásának kb. 1%-a). Ezért a desogesztrel hatásaiért kizárólag az etonogesztrel felelős. Az etonogesztrél a promegeszton affinitásának körülbelül 150%-ával és a progeszteron PR-hez való affinitásának 300%-ával rendelkezik. A dezogesztrel (az etonogesztrellen keresztül) nagyon erős progesztogén, és nagyon alacsony dózisokban, az alacsony mikrogrammos tartományban gátolja az ovulációt. Az ovuláció gátlásának hatékony minimális dózisa 60 μg/nap desogesztrel (önmagában, nem ösztrogénnel kombinálva). Néhány, orális ösztradiollal kombinált vizsgálat azonban azt sugallta, hogy magasabb dózisokra lehet szükség. A desogesztrel és az etonogesztrel a rendelkezésre álló leghatásosabb progesztogének közé tartozik, a gesztodénnel és a levonorgesztrellel együtt (amelyek hatékony ovulációgátló dózisa 40 μg/nap, illetve 60 μg/nap). Az orális desogesztrel klinikailag 5000-szer erősebb, mint az orális mikronizált progeszteron (amelynek hatékony ovulációgátló dózisa több mint 300 mg/nap) emberben.

A desogesztrel progesztogén aktivitása miatt erős funkcionális antiösztrogén hatással rendelkezik bizonyos szövetekben. Dózisfüggően antagonizálja az etinilösztradiol hatását a hüvelyhámra, a méhnyaknyálkahártyára és az endometriumra, 60 μg/nap dózisnál kifejezett progesztogén hatás jelentkezik. A testhőmérséklet emelkedése néhány nőnél 30 μg/nap, 60 μg/nap esetén pedig minden nőnél jelentkezik. A dezogesztrélnek antigonadotrop hatása is van, amely hasonlóan a progesztogén hatásnak köszönhető. A desogesztrel fogamzásgátló hatásait nőknél nemcsak az ovuláció megelőzése közvetíti antigonadotrop hatásain keresztül, hanem a méhnyaknyálkahártyára és az endometriumra gyakorolt kifejezett progesztogén és antiesztrogén hatása is.

A desogesztrelnek progesztogén hatása mellett van némi off-target hormonális aktivitása más szteroidhormon-receptorokon (lásd alább). Ezek a tevékenységek azonban viszonylag gyengék, és a desogesztrelt az orális fogamzásgátlókban használt egyik legszelektívebb és legtisztább progesztogénnek mondják.

Antigonadotrop hatásSzerkesztés

A desogesztrelnek progesztogén aktivitásán keresztül antigonadotrop hatása van, hasonlóan más progesztogénekhez. Úgy találták, hogy nőknél 125 μg/nap dózisban 15%-kal csökkenti a tesztoszteronszintet. Ezenkívül a desogesztrelt széles körben vizsgálták antigonadotropin antigonadotropinként 150-300 μg/nap dózisban, tesztoszteronnal kombinálva férfi fogamzásgátló kezelésekben. Egy vizsgálat megállapította, hogy a 150 μg/nap és 300 μg/nap desogesztrel önmagában egészséges fiatal férfiaknál a luteinizáló hormon (LH) szintjét körülbelül 35%-kal, illetve 42%-kal, a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjét körülbelül 47%-kal, illetve 55%-kal, a tesztoszteronszintet pedig körülbelül 59%-kal, illetve 68%-kal csökkentette. Az LH-szintet a desogesztrel 3 napon belül maximálisan elnyomta, míg az FSH- és a tesztoszteronszint maximális elnyomásához 14 napra volt szükség. Ugyanezen szerzők egy korábbi tanulmánya szerint a desogesztrel adagjának 300 μg/napról 450 μg/napra történő emelése nem eredményezte a gonadotropin-koncentrációk további szuppresszióját. Az alacsony dózisú, 50 vagy 100 mg/hét intramuszkuláris tesztoszteron enantát hozzáadása 3 hét után megnövelte a tesztoszteronszintet, és tovább szupprimálta az LH- és FSH-szinteket a vizsgálat kimutatási határáig (azaz kimutathatatlan vagy közel kimutathatatlan szintre), mind a 150 μg/napos, mind a 300 μg/napos desogesztrelcsoportban. A kezelés abbahagyását követően az LH-, FSH- és tesztoszteronszintek 4 héten belül mind visszaálltak a kiindulási értékekre.

Androgén aktivitásSzerkesztés

A metribolon affinitásának körülbelül 20%-a, a levonorgesztrel affinitásának 50%-a az androgénreceptor (AR) felé, míg a desogesztrelnek nincs affinitása ehhez a receptorhoz. Az etonogesztrel 5α-redukált metabolitja, az 5α-dihidrotetonogesztrel (3-keto-5α-dihidrodezogesztrel) szintén rendelkezik némi affinitással az AR-hez (a metribolon affinitásának kb. 17%-a). A dezogesztrél (az etonogesztrellen keresztül) nagyon alacsony androgén hatású, a metil-tesztoszteron hatásosságának körülbelül 1,9-7,4%-a állatkísérletekben, és ezért nagyon gyenge androgénnek tekinthető. Bár az etonogesztrélnek körülbelül ugyanolyan affinitása van az AR-hez, mint a noretiszteronnak, az etonogesztrél viszonylag megnövekedett progesztogén hatékonysága és csökkent androgén aktivitása miatt a hatóanyag szignifikánsan nagyobb szelektivitással rendelkezik a PR számára, mint az AR számára, mint a régebbi 19-nortestoszteron progesztinek, mint a noretiszteron és a levonorgesztrel. Ezzel szemben a PR-nek az AR-ral szembeni szelektivitása hasonló más újabb 19-nortestoszteron-progesztinekhez, mint a gesztodén és a norgesztimát. Becslések szerint 150 μg/nap desogesztrel kevesebb mint egyhatoda az 1 mg/nap noretiszteron androgén hatásának (ezek a kombinált orális fogamzásgátlókban használt gyógyszerek szokásos dózisai). A noretiszteronnal végzett klinikai vizsgálatok még nagyon nagy dózisokban (pl. 10-60 mg/nap) is csak enyhe androgén hatásokat figyeltek meg a nők egy kisebb részénél, beleértve az aknét, a fokozott faggyútermelést, a hirsutizmust és a női magzatok enyhe virilizációját.

A desogesztrelnek nagyon gyenge androgén hatásával összhangban minimális hatása van a lipidanyagcserére és a vér lipidprofiljára, bár még így is előfordulhatnak jelentős változások. A dezogesztrel a nőknek önmagában adva 50%-kal csökkenti a nemi hormonokhoz kötődő globulin (SHBG) szintjét is, de 30 μg/nap etinilösztradiollal kombinálva, amely ezzel szemben erősen aktiválja az SHBG termelést, az SHBG koncentráció 200%-kal emelkedik. A dezogesztrel enyhén csökkentheti az etinilösztradiol által kiváltott SHBG-szintnövekedést. Az orális fogamzásgátlókban használt dózisokban és az etinilösztradiollal kombinálva azonban, amelynek erős funkcionális antiandrogén hatása elsősorban a megnövekedett SHBG-szintek miatt van, a desogesztrel androgén aktivitása lényegében klinikai jelentőség nélkülinek mondható. Valójában az etinilösztradiolt és dezogesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlókról megállapították, hogy jelentősen csökkentik a tesztoszteron szabad koncentrációját és általános antiandrogén hatással rendelkeznek, jelentősen csökkentve az akne és a hirsutizmus tüneteit a hiperandrogenizmusban szenvedő nőknél.

Glükokortikoid-aktivitásSzerkesztés

A dezogesztrélnek nincs affinitása a glükokortikoid-receptorhoz, de az etonogesztrél a dexametazon affinitásának körülbelül 14%-ával rendelkezik ehhez a receptorhoz. Ezért a desogesztrel és az etonogesztrel gyenge glükokortikoid-aktivitással rendelkezik. Tipikus klinikai dózisokban a desogesztrel glükokortikoid aktivitása elhanyagolhatónak vagy nagyon gyengének mondható, és ezért klinikailag nem releváns. Ennek ellenére valószínűleg mégis befolyásolhatja az érrendszeri működést, mivel az etonogesztrel az érrendszeri simaizomsejtekben in vitro a trombinreceptor bizonyos mértékű upregulációját figyelte meg. Ez elméletileg fokozhatja a véralvadást, és hozzájárulhat a vénás tromboembólia és az érelmeszesedés fokozott kockázatához. Az etonogesztrel glükokortikoid-receptorhoz való affinitása a C11 metilén-szubsztitúciójának a terméke, mivel a C11-helyzetben történő szubsztitúció a kortikoszteroidok gyakori jellemzője, és mivel a levonorgesztrel, amely a C11 metiléncsoport nélküli etonogesztrel (17α-etinil-18-metil-19-nortesztoszteron), a dexametazon receptorhoz való affinitásának csak 1%-ával rendelkezik, és ezért elhanyagolható glükokortikoid-aktivitással rendelkezőnek tekintik.

.

Egyéb aktivitásokSzerkesztés

A dezogesztrél és az etonogesztrél nem rendelkezik affinitással az ösztrogénreceptorhoz, ezért nincs ösztrogénhatásuk. A 3β-hidroxidezogesztrel metabolitnak azonban gyenge affinitása van az ösztrogénreceptorhoz (az ösztradiolé kb. 2%-a), bár ennek jelentősége bizonytalan.

A dezogesztrel és az etonogesztrel nem rendelkezik affinitással a mineralokortikoid receptorhoz, és ezért nincs mineralokortikoid vagy antimineralokortikoid hatása.

A dezogesztrel és az etonogesztrel némi, bár gyenge gátlást mutat az 5α-reduktáz (5,7%-os gátlás 0,1 μM-nél, 34,9%-os gátlás 1 μM-nél) és a citokróm P450 enzimek (pl, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

A dezogesztrel in vitro serkenti az MCF-7 emlőráksejtek proliferációját, amely hatás független a klasszikus PR-októl, és ehelyett a progeszteronreceptor membránkomponens-1 (PGRMC1) közvetíti. Bizonyos más progesztinek hasonlóan hatnak ebben a vizsgálatban, míg a progeszteron semlegesen hat. Nem világos, hogy ezek az eredmények magyarázhatják-e a progeszteron és a progesztinek klinikai vizsgálatokban megfigyelt eltérő mellrákkockázatát.

FarmakokinetikaSzerkesztés

A desogesztrel biológiai hasznosulását 40 és 100% között találták, átlagosan 76%-os értékkel. Ez a jelentős interindividuális változékonyság a noretiszteron és a levonorgesztrel esetében tapasztaltakhoz hasonló. Az etonogesztrel csúcskoncentrációja körülbelül 1,5 órával az adagolás után jelentkezik, míg a desogesztrel koncentrációja nagyon alacsony, és az adagolás után 3 órával már eltűnt. Az etonogesztrel állandósult szintje körülbelül 8-10 napos napi adagolás után érhető el. Az etonogesztrel felhalmozódása feltehetően az 5α-reduktáz és a citokróm P450 monooxigenázok (pl. CYP3A4) progresszív gátlásával függ össze. A desogesztrel plazmafehérje-kötődése 99%-os, és kizárólag albuminhoz kötődik. Az etonogesztrel 95-98%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Körülbelül 65-66%-ban albuminhoz és 30-32%-ban SHBG-hez kötődik, a keringésben 2-5% szabad. Míg a desogesztrel nem kötődik az SHBG-hez, az etonogesztrel viszonylag nagy affinitással rendelkezik ehhez a plazmafehérjéhez, a dihidrotesztoszteronéhoz képest 3-15%-kal, bár ez lényegesen kisebb, mint a rokon progesztinek, a levonorgesztrel és a gestodéné. Sem a desogesztrelt, sem az etonogesztrelt nem köti meg a kortikoszteroid-kötő globulin.

A desogesztrel az etonogesztrel (3-ketodesogesztrel) előgyógyszere, és lenyeléskor a bélben és a májban gyorsan és teljesen átalakul e metabolitjává. Az átalakulásért a desogesztrel C3-pozíciójának citokróm P450-függő enzimek által katalizált hidroxilációja felelős, amelynek során a 3α-hidroxidezogesztrel és a 3β-hidroxidezogetrel a köztes termékek, majd a C3-hidroxilcsoport oxidációja következik be. A desogesztrel kis százaléka levonorgesztrellé metabolizálódik, ami a C11 metiléncsoport eltávolításával jár. Az etonogesztrel további metabolizmusát követően, amely főként a Δ4-3-keto csoport redukciójával (5α- és 5β-reduktázok által) és hidroxilálással (monooxigenázok által) történik, a desogesztrel fő metabolitja a 3α,5α-tetrahidrotetonogesztrel. A desogesztrél terminális felezési ideje nagyon rövid, körülbelül 1,5 óra, míg az etonogesztrél eliminációs felezési ideje viszonylag hosszú, körülbelül 21-38 óra, ami a desogesztrél mint prodrug jellegét tükrözi. A dezogesztrel és az etonogesztrel kizárólag metabolitként 50%-ban a vizelettel és 35%-ban a széklettel eliminálódik.