KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
GnRH indukálja a luteinizálóhormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) termelését és felszabadulását az elülső agyalapi mirigy gonadotróf sejtjeiből. A pozitív ösztradiol (E2) visszacsatolás miatt a ciklus közepén a GnRH felszabadulása fokozódik, ami LH-emelkedést eredményez. Ez az LH-emelkedés kiváltja a domináns tüsző ovulációját, a petesejt meiózis újraindulását, majd a luteinizációt, amit a progeszteronszint emelkedése jelez.
A cetrotid® versenyez a természetes GnRH-val az agyalapi mirigy sejtek membránreceptoraihoz való kötődésért, és így dózisfüggő módon szabályozza az LH és azFSH felszabadulását. Az LH-szuppresszió kezdete körülbelülegy óra a 3 mg-os adaggal és két óra a 0,25 mg-os adaggal. Ez az elnyomás folyamatos kezeléssel fennmarad, és az LH-ra kifejezettebb hatás érvényesül, mint az FSH-ra. Az endogén gonadotropinok kezdeti felszabadulását nem észlelték a Cetrotide® alkalmazásával, ami összhangban van az antagonista hatással.
A Cetrotide® LH-ra és FSH-ra gyakorolt hatása a kezelés abbahagyása után reverzibilis. Nőknél a Cetrotide® dózisfüggő módon késlelteti az LH-emelkedést és következésképpen az ovulációt. Az FSH-szinteket a kontrollált petefészek-stimuláció során alkalmazott dózisok nem befolyásolják. A Cetrotide® egyszeri 3 mg-os adagját követően legalább 4 napos hatástartamot állapítottak meg. A Cetrotide® 24 óránként 0,25 mg-os adagja bizonyítottan fenntartja a hatást.
Farmakokinetika
A Cetrotide® (cetrorelix-acetát injekcióhoz) egyszeri és többszörös adagjának farmakokinetikai paramétereit felnőtt egészséges női alanyokon az 1. táblázat foglalja össze.
1. táblázat: A Cetrotide® farmakokinetikai paraméterei 3 mg egyszeri vagy 0,25 mg egyszeri és többszöri (napi 14 napon át tartó)szubkután (sc) beadást követően.
| Egyszeri adag 3 mg | Egyszeri adag 0,25 mg | Sokszoros adag 0.25 mg | ||
| Alanyok száma | 12 | 12 | 12 | |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) | |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) | |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) | |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36.7-54.2) | |
| * CL | 1.28‡ | |||
| Vz | 1.16‡ | |||
| tmax A megfigyelt maximális plazmakoncentráció elérésének ideje t½ Eliminációs felezési idő Cmax Maximális plazmakoncentráció; többszörös adag Css, max AUC Görbe alatti terület; egyszeri adag AUC0-inf, többszörös adag AUCt CL Teljes plazmaklírancia Vz Megoszlási térfogat Geometriai átlag (95% CIln), *aritmetikai átlag, † medián (min-max) ‡ iv. beadás alapján (n=6, külön vizsgálat 0013) |
||||
Az abszorpció
A cetrotid® gyorsan felszívódik a szubkután beadást követően, a maximális plazmakoncentráció körülbelül egy-két órával a beadást követően érhető el. A Cetrotide® átlagos abszolút biológiai hasznosulása egészséges női alanyoknak szubkután beadást követően 85%.
eloszlás
A Cetrotide® eloszlási térfogata egy 3 mg-os intravénás adagot követően körülbelül 1 l/kg. Az in vitro fehérjekötődés az emberi plazmához 86%.
A cetrotid® koncentrációja a tüszőfolyadékban és a plazmában hasonló volt a kontrollált ováriumstimulációban részesülő betegeknél a petesejtfelvétel napján. A 0,25 mg és 3 mg Cetrotide® szubkután beadását követően a cetrorelix plazmakoncentrációja a petesejtek felvétele és az embrióátültetés napján az alsó mennyiségi határérték alatt vagy annak tartományában volt.
Metabolizmus
A 10 mg Cetrotide® szubkután beadása után nőknek és férfiaknak a Cetrotide® és kis mennyiségű (1-9), (1-7), (1-6) és(1-4) peptideket találtak az epemintákban 24 óra alatt.
Az in vitro vizsgálatokban a Cetrotide® stabil volt az I. és II. fázisú anyagcserével szemben. A Cetrotide® peptidázok által átalakult, és az(1-4) peptid volt a domináns metabolit.
Kiválasztás
10 mg cetrorelix szubkután beadását követően férfiaknak és nőknek csak változatlan cetrorelixet mutattak ki a vizeletben. Az epemintákban 24 órán belül cetrorelixet és kis mennyiségű (1-9), (1-7), (1-6) és (1-4)peptidet találtak. A dózis 2-4%-a változatlan cetrorelixként a vizelettel, míg 5-10%-a cetrorelixként és a négy metabolitként az epével eliminálódott. Ezért a teljes dózisnak csak 7-14%-a változott meg változatlan cetrorelixként és metabolitokként a vizeletben és az epében 24 óráig. Az adag fennmaradó része nem biztos, hogy visszanyerték, mivel az epét és a vizeletet hosszabb ideig nem gyűjtötték.
Speciális populációk
Farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek sem csökkent vese- vagy májfunkciójú alanyokon, sem időseken, sem gyermekeken (lásd: ÓVALMASZTÁSOK).
A különböző rasszok farmakokinetikai különbségeit nem határozták meg.
Nincs bizonyíték arra, hogy a Cetrotide® farmakokinetikai paramétereiben különbségek lennének az egészséges alanyok és a kontrollált petefészek-stimuláción átesett betegek között.
gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
Nem végeztek hivatalos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat a Cetrotide®-mal (lásd: ÓVALÓSÁGOK).
Klinikai vizsgálatok
Hétszázharminckét (732) beteget kezeltek Cetrotide®-mal (cetrorelix-acetát injekcióhoz) öt (két 2. fázisú dózismeghatározó és három 3. fázisú) klinikai vizsgálatban. A klinikai vizsgálatok populációja kaukázusiakból (95,5%) és feketékből, ázsiaiakból, arabokból és másokból (4,5%) állt. A nők 19 és 40 év közöttiek voltak (átlag: 32 év). A vizsgálatokból kizárták a policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő alanyokat, az alacsony petefészek tartalékkal rendelkező vagy azzal nem rendelkező alanyokat, valamint a III-IV. stádiumú endometriózisban szenvedő alanyokat.
Ezekben a klinikai vizsgálatokban két adagolási sémát vizsgáltak, vagy kezelési ciklusonként egy adagot, vagy többszörös adagolást. A 2. fázisú vizsgálatokban a 3 mg-os egyszeri adagot határozták meg minimális hatásos dózisként a korai LH-kiugrások gátlására, legalább 4 napos védekezési időszakkal. Ha a Cetrotide®-t több adagban adják, 0,25 mg-ot állapítottak meg minimálisan hatékony adagként. ALH-szuppresszió mértéke és időtartama dózisfüggő.
A 3. fázisú programban a Cetrotide® egyszeri 3 mg-os és a Cetrotide® többszörös 0,25 mg-os adagolási sémájának hatékonyságát két megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatban külön-külön igazolták aktív komparátorok alkalmazásával. Egy harmadik, nem összehasonlító klinikai vizsgálat csak a Cetrotide® többszörös 0,25 mg-os adagolási sémáját értékelte. A rekombináns FSH-val vagy humán menopauzális gonadotropinnal (hMG) végzett petefészek-stimulációs kezelést a normális menstruációs ciklus 2. vagy 3. napján kezdték meg. A gonadotropinok adagját a beteg egyéni hajlamának és válaszának megfelelően adták be.
Az egyszeri adagolási renddel végzett vizsgálatban a Cetrotide®3 mg-ot a kontrollált petefészek-stimuláció napján adták be, amikor megfelelő ösztradiolszintet (400 pg/ml) értek el, általában a 7. napon (tartomány 5-12. nap).Ha a 3 mg Cetrotide® adagot követő 4 napon belül nem adtak hCG-t, akkor naponta 0,25 mg Cetrotide®-ot adtak a 3 mg-os injekció beadását követő 96 órától a hCG beadásának napjáig bezárólag.
A két többszörös adagolási renddel végzett vizsgálatban a Cetrotide®0,25 mg-ot a COS 5. vagy 6. napján kezdték el adni. Mind a gonadotropinokat, mind a Cetrotide®-t naponta folytatták (többszörös adagolási rend) a humán koriongonadotropin (hCG) beadásáig.
Ezt követően került sor az oocita felvételre (OPU), majd az in vitro fertilizációra (IVF) vagy intracitoplazmatikus spermium injekcióra (ICSI), valamint az embrió transzferre (ET). A Cetrotide® eredményeit az alábbi 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat: A Cetrotide® (cetrorelix-acetát injekcióhoz) 3 mg egyszeri adagolású (sd) és 0,25 mg többszörös adagolású (md) klinikai vizsgálatok eredményei
| Paraméter | Cetrotide® 3 mg (sd, aktív összehasonlító vizsgálat) | Cetrotide® 0.25 mg (md, aktív összehasonlító vizsgálat) | Cetrotide® 0,25 mg (md, nem összehasonlító vizsgálat) |
| Nem. alanyok száma | 115 | 159 | 303 |
| hCG beadása | 98,3 | 96,2 | 96,0 |
| Oocita felvétel | 98.3 | 94.3 | 93.1 |
| LH-emelkedés (LH ≥ 10 U/L és P* ≥ 1 ng/mL) † | 0.0 | 1.9 | 1.0 |
| Szérum E2 a hCG napon hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Szérum LH a hCG‡ napon, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) |
| Tüszők száma ≥ 11 mm nap hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| Oociták száma: IVF¶ | 9.2 ± 5.2 | 7.6 ± 4.3 | 8.5 ± 5.1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4.2 | 10.1 ± 5.6 | 9.3 ± 5.9 |
| Fertilizációs arány: 4069> | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| No. Átültetett embriók száma¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Klinikai terhességi arány | |||
| kísérletenként | 22,6 | 20.8 | 19.8 |
| egy ET-vel rendelkező alanyonként | 26.3 | 24.1 | 23.3 |
| * Progeszteron † A Cetrotide® terápia megkezdését követően ‡ Reggeli értékek § Medián az 5.-95. percentilisekkel Mián ± standard eltérés |
|||
Az IVF és ICSI mellett egy terhességet értek el intrauterin inszemináció után. Az öt 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatban összesen 732 betegből 184 terhességről számoltak be (beleértve 21 terhességet a fagyasztott, felolvasztott embriók cseréjét követően).
A 3 mg-os kezelésben 9 beteg kapott egy további 0,25 mg Cetrotide® adagot, két másik beteg pedig két további 0,25 mg Cetrotide® adagot. A Cetrotide® többszörös adagolású kezelés mediánja mindkét vizsgálatban 5 nap volt (tartomány 1-15).
Ezekből a klinikai vizsgálatokból nem jelentettek gyógyszerrel összefüggő allergiás reakciókat.