Carcinoma in situ erythroleukoplakiás betegnél: kihívások a diagnózisban és a terápiás választásban
Rövid cím: Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Egyetemi hallgató a Maringá Állami Egyetemen, Maringá-PR, Brazília.
II DDS, MA, PhD, docens, Fogorvostudományi Tanszék, Maringá Állami Egyetem, Maringá-PR, Brazília.
III DDS, MA fogorvosjelölt a Maringá Állami Egyetemen, Maringá-PR, Brazília.
IV DDS, MA, PhD, adjunktus, Fogorvostudományi Tanszék, Maringá Állami Egyetem, Maringá-PR, Brazília.
Endereço para correspondência
ABSTRACT
Egy 41 éves kaukázusi dohányzó férfi a bal jugalis nyálkahártyán vörös és fehér plakkot mutatott, amely orális eritroleukoplakiára (OEL) utalt. A biopszia, majd a mikroszkópos vizsgálat carcinoma in situ-t mutatott ki. Mivel az OEL-t magas malignus transzformációs potenciállal rendelkező prekancerosus elváltozásnak tekintik, a jelen eset célja, hogy megvitassa az állapot diagnosztizálásával és a legmegfelelőbb kezelés kiválasztásával kapcsolatos kihívásokat. A megbeszélés olyan kérdésekkel foglalkozik, mint például, hogy van-e határ a radikális vagy a konzervatívabb kezelési mód választásának, valamint annak fontossága, hogy olyan eljárást alkalmazzunk, amely lehetővé teszi a teljes elváltozás mikroszkópos vizsgálatát. Az OEL-hez társuló carcinoma in situ jelen esetben még bonyolultabbá tette a kezelés tervezését. A csonkító megközelítés elkerülése érdekében többszörös kimetszést végeztek biztonsági margóval, és a beteget utasították, hogy ne dohányozzon. A szigorú 12 hónapos utánkövetés nem mutatta az OEL kiújulásának jeleit.
Descriptors: Erythroplasia; Leukoplakia; Elsődleges kezelés.
BEVEZETÉS
Az orális erythroleukoplakia (OEL), amelyet néha a foltos vagy csomós leukoplakiához hasonlítanak, egy vörös és fehér plakk, amelynek viszonylag magas a rosszindulatú átalakulás kockázata.1 A dohányzás és az alkohol a fő kockázati tényezők, amelyek a rosszindulatú potenciálhoz kapcsolódnak.2,3
Az OEL nagyobb rosszindulatú transzformációs potenciált mutat, mint a homogén leukoplakia,2-4 ami részben szövettani és immunhisztokémiai vizsgálatokkal és kohorszvizsgálatokkal igazolható. Az OEL malignus transzformációs aránya 18% és 47% között mozog, míg a homogén vastag orális leukoplakia (OL) esetében 1-7%, a granuláris vagy verruciform OL esetében pedig 4-15% körül van.5 Histológiailag az OEL-elváltozásokat hiperkeratózis, hyperplasia, atrófia, bizonyos fokú epitheldiszplázia, carcinoma in situ vagy felületesen invazív carcinoma epithelialis elváltozásai jellemzik. Ezenkívül az OEL-léziókban magasabb a mitotikus és apoptotikus index, mint a homogén és noduláris OL-léziókban6.
A potenciálisan malignus rendellenességek kezelése kihívást jelenthet. A klinikai kezelés a rizikófaktorok kiküszöböléséből,7 utánkövetésből,8 retinoidok,9 A-, C-, E-vitaminok, ketorolac, celecoxib, zöld tea, fenretinid, likopin,10 és fotodinamikus terápia alkalmazásából áll.5,11-14 A sebészeti kezelés az elváltozás eltávolításából, kriosebészetből és lézeres ablációból áll.15
A tanulmány céljai a következők voltak: (1) a jugalis nyálkahártyán lévő OEL klinikai és szövettani részleteinek ismertetése, valamint (2) az OEL demográfiai, klinikai és szövettani jellemzőivel, valamint prognózisával és kezelésével kapcsolatos irodalmi adatok áttekintése.
ESETISMERTETÉS
Egy 41 éves kaukázusi dohányzó férfi jelentkezett a brazíliai Maringá Állami Egyetem szájgyógyászati klinikáján, a jugalis nyálkahártya bal oldalán lévő tünetmentes elváltozásról, amelynek kialakulási ideje ismeretlen. Az intraorális vizsgálat vörös plakkot mutatott a premoláris régió közelében és fehér, csomós plakkot a moláris régió körül (1. ábra).
A feltételezett diagnózis vagy OEL, vagy laphámsejtes karcinóma volt. A biopsziás mintákat a hátulsó fehér csomós régióból és az elülső vörös régióból vették.
A hematoxilin és eozin festéssel végzett hisztopatológiai vizsgálat hyperkeratózist és atrófiát mutatott ki, az elülső vörös régióban fókuszos carcinoma in situ-tel, amely összeegyeztethető az OEL-ben lévő carcinoma in situ-tel. A vizsgálat a hátulsó fehér régióban mérsékelt diszpláziával járó hiperkeratózist is kimutatott, ami összeegyeztethető az OL diagnózisával. A nyálkahártyát borító rétegzett lemezes hám különböző mértékű orto- és parakeratózist mutatott, a hám vastagságának körülbelül felében a rombuszcsúcs sejtjei hiperchromatizmust és pleomorfizmust mutattak. Egy kisebb területen azonban a hám teljes hámszövetében szembetűnőbb diszpláziás jellegzetességek mutatkoztak, de infiltratív mintázatra utaló jelek nélkül (2A ábra). A jellemzők rendezetlen és megváltozott rétegződésből, atrófiával váltakozó cseppnyúlványokból (2A. és 2B. ábra), szokatlan nukleocitoplazma-arányból, hiperchromatizmusból, pleomorfizmusból, az intercelluláris adhézió elvesztéséből, ritkán előforduló mitotikus számokkal (2C. ábra) és diszkeratótikus fókuszokból (2D. ábra) álltak. Az e területek alatt elhelyezkedő kötőszövet intenzívebb gyulladásos elváltozásokat mutatott.
A klinikai és mikroszkópos jellemzők összhangban voltak a fokális carcinoma in situ-tal társuló OEL diagnózisával. Ebben a stádiumban a beteg alapos felvilágosítást kapott a kezelési lehetőségeiről: (1) beutalhatják nyak- és fejsebészhez, aki valószínűleg invazív megközelítést alkalmazna, akár sugárterápiával társítva, akár anélkül; (2) ambuláns kezelésben részesülhet a szájsebészeti klinikán, konzervatívabb megközelítéssel, amely mind az esztétikai, mind a funkcionális szempontokat megőrzi. A beteg a második lehetőséget választotta, és aláírta a megfelelő tájékozott beleegyező nyilatkozatot (A. függelék).
Az elváltozás kiterjedt mérete és az a tény miatt, hogy egyetlen nagy kimetszés korlátozhatja a száj mozgását, a műtéti eljárások három, szikével végzett többszörös kimetszésből álltak, amelyeket 2 hónapon belül végeztek el, az egyes beavatkozások között 30 napos időközzel. A vörös területen lévő carcinoma in situ jelenléte miatt az első beavatkozás annak teljes kimetszéséből, valamint az elváltozás fehér területének egy részéből állt, 5 mm-es biztonsági margó alkalmazásával (4. ábra). Ezenkívül a beteget utasították a dohányzás abbahagyására.
A klinikai vizsgálat egy hónappal az első kimetszés után leukoplakiára utaló fehér plakkot mutatott (4A. ábra). Ezután került sor a második kimetszésre (4B. ábra), és a mikroszkópos vizsgálat diszkrét vagy mérsékelt atípiát mutatott ki (4C. ábra). Az intraorális vizsgálat két hónappal az első kimetszés után egy kis fehér plakkot mutatott, amely még a korábbinál is hátrébb helyezkedett el (4D. ábra). Ezután került sor a harmadik kimetszésre (4E ábra), amely diszkrét atípiát mutatott ki (4F ábra). Mind a második, mind a harmadik kimetszést a hátsó moláris régióban végeztük, ugyanazt az 5 mm-es biztonsági margót használva. E két kimetszés szövetei kompatibilisek voltak a leukoplakiával, malignus transzformáció jelei nélkül (4C. ábra, 4F. ábra).
A beteg abbahagyta a dohányzást, és szigorú nyomon követés alatt áll, az első három hónapban hetente, egy évig havonta, majd ezt követően háromhavonta jelentkezett. A harmadik és utolsó kimetszés után 15 nappal nem észleltek kiújulásra utaló jeleket, amit a 12 hónapos követési időpontban megerősítettek (5. ábra).
DISZKURZUS
Az OEL-t nem homogén leukoplakiának tekintik, amely fehér és vörös plakkok keveredésével jár, és magas a malignus transzformáció kockázata.2-4. Úgy tűnik, hogy a vörös vagy eritroplakiás területek nagyobb valószínűséggel mennek át diszpláziás elváltozásokon, mint a fehér hyperkeratózisúak,7 ahogyan jelen esetben is találtuk, a legtöbb atípusos sejt a vörös régióban volt megfigyelhető. Yen és munkatársai (2008)16 megállapították, hogy a bétel és a cigaretta használata a leukoplákia kialakulásának 42,2%-os, az OEL kialakulásának 95,0%-os kockázatát eredményezte 20 éves követés után. Jelen esetben a beteg 20 éven keresztül naponta körülbelül tíz cigarettát szívott, és a kezdeti biopszia OEL-hez társuló carcinoma in situ-t mutatott ki.
Mivel az OEL kezelési módjai változatosak, a megfelelő terápia kiválasztása kihívást jelenthet. Figyelembe véve a fejlődési stádiumát és a magas malignitási potenciált, felmerülhet a kérdés, hogy a kezelésnek konzervatívnak vagy invazívnak kell-e lennie. A leggyakrabban alkalmazott kezelési módok ellenőrzése érdekében áttekintettük az ezzel kapcsolatos szakirodalmat. A források a Medline és a Lilacs adatbázisok voltak, a szövegeknek angol nyelven kellett íródniuk, a keresőszavak pedig a következők voltak: orális ÉS nem homogén VAGY nem homogén VAGY leukoplakia VAGY erythroleukoplakia. A nem homogén leukoplakiát használtuk, mivel sok szerző az erythroleukoplakia szinonimájának tekinti. Az OEL kezelésével kapcsolatban nyolc tanulmányt találtunk,5,7,14,16-19 amelyeket 1987 és 2010 között publikáltak. Az összesen 226 esetből 211-et klinikai megközelítéssel (fotodinamikus terápia és klinikai követés), 15-öt pedig sebészi kimetszéssel kezeltek (1. táblázat).
A klinikai megközelítést illetően a fotodinamikus terápiát (PDT) azért alkalmazzák a potenciálisan rosszindulatú rendellenességek kezelésében, mert nem invazív, a betegek jól tolerálják, többször is alkalmazható kumulatív mellékhatások nélkül, és kevés hegképződéssel jár. 5,11,13,14 Ez a technika azonban változó sikert, következetlen követési eredményeket és kiújulást mutatott.17 A betegség kiújulása PDT alkalmazásával 21%5 és 29%14 között változhat.
Egy kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban17 azt találták, hogy az A-vitamin és a béta-karotin, mindkettő önmagában alkalmazva, jobb eredményeket mutatott a homogén leukoplakiák és a kisebb léziók esetében. Így jelen esetben akár az A-vitamin, akár a béta-karotin alkalmazása kérdéses volt az elváltozás mérete és a társuló carcinoma in situ miatt.
Az OEL hagyományos kezelése annak teljes kimetszéséből áll,15,21,22 különösen a súlyos diszpláziával járó elváltozások esetében.21,22 A teljes kimetszés lehetővé teszi a teljes elváltozás szövettani elemzését, ami a műtét előtti biopsziában nem diagnosztizált elváltozásokat tárhat fel.8 Ezenkívül legjobb tudomásunk szerint a hosszú távú tanulmányok még nem bizonyították, hogy a nem sebészi kezelést követően előfordul-e kiújulás vagy sem.20,23 A nyolc áttekintett tanulmány közül kettőben sebészi kimetszést alkalmaztak az OEL kezelésére,8,19 a kiújulási arány 10,1%19 és 20%8 között változott.
A jelen vizsgálatban a sebészi megközelítést választották, mivel a biopszia kezdeti rosszindulatú átalakulást mutatott ki. Ezenkívül a biztonsági margókkal társított többszörös kimetszést választották az elváltozás nagy mérete miatt, mivel a nagy seb korlátozhatja a száj mozgását és megnehezítheti a posztoperatív felépülést. Ez a lehetőség lehetővé tette a kiegészítő mikroszkópos vizsgálatokat is, amelyek az atípia különböző fokozatait mutatták ki, ami a kezelést irányította. A műtéti beavatkozások során különös gondot fordítottak arra, hogy a mirigysorvadás megelőzése és a további szövődmények, mint például a mucocele vagy a nyálfolyás csökkenése, elkerülése érdekében ne fedjék el a fültőmirigy-járat nyílását. A sebet a szélek közvetlen közelítésével zártuk, ami lehetővé tette az első szándékú gyógyulást, és nem csökkentette jelentősen a szájnyílást.
Vedtofte és munkatársai (1987)8 szerint a kimetszések által okozott nyálkahártya-defektus második szándékkal helyreállítható vagy más technikákkal zárható, például a sebszélek közvetlen közelítésével, helyi nyálkahártya-lebeny átültetésével, szabad nyálkahártya-átültetéssel és szabad hasított bőrátültetéssel. Tudomásunk szerint nincs olyan tanulmány, amely alloplasztikus transzplantátumokat alkalmazna potenciálisan rosszindulatú elváltozásokon, amelyek kezelése nagy defektusokat okozhat. Bár a transzplantátumok használhatók széles műtéti területek helyreállítására, amint azt több szerző is szorgalmazza,8,24 ezek Candida sp-vel fertőződhetnek, posztoperatív összehúzódáson, deformitásokon mehetnek keresztül, és elfedhetik a kiújulás korai jeleit8.
A lézer- és krioterápia önmagában vagy a hagyományos sebészeti módszerekhez társítva alkalmazható az OEL kezelésére. Cantarelli Morosolli és munkatársai (2006)7 a betegség egy sikeres esetéről számolnak be, amelyet kimetszéssel és szén-dioxid lézersugárzással kezeltek. Kohorszvizsgálatok szerint a lézeres sebészet fontos szerepet játszik a potenciálisan rosszindulatú elváltozások diagnózisában és kezelésében.10,18,25,26 A kriosebészet alkalmazása, bár az irodalomban beszámoltak róla,9 a lézeres ablációval közös nagy hátránya, hogy nem áll rendelkezésre a teljes elváltozás a szövettani vizsgálathoz.27,28 Emellett a krioterápia jelentős posztoperatív fájdalmat és duzzanatot okoz, és a potenciálisan malignus elváltozások ritkán semmisülnek meg teljesen.10
Vedtofte és munkatársai (1987)8 megállapították, hogy a sebészi kimetszéssel kezelt premalignus elváltozások általános kiújulási aránya 20% volt, és gyakran a műtét utáni első évben diagnosztizálták. A legtöbb OEL-recidíva a korábban kezelt elváltozással szomszédos területeken fordult elő. Az erythroplakia és a verrucusos leukoplakia kiújulása 40%, illetve 55,6% volt. A leukoplakia nem mutatott kiújulást. Két esetben az OEL karcinómává alakult át, valamint egy esetben a verrucusos leukoplakia. A potenciálisan rosszindulatú elváltozások kiújulásai gyakran a kimetszett elváltozás szomszédságában voltak, valószínűleg azért, mert a 3-5 mm-es biztonsági határ nem távolította el a teljes kórosan megváltozott szövetet. A szerzők a sebészi kimetszést a potenciálisan rosszindulatú elváltozások kielégítő kezelésének tartják, és hangsúlyozzák a teljes elváltozás szövettani vizsgálatát lehetővé tevő technika alkalmazásának fontosságát.
Az elváltozás pontos margójának meghatározásával kapcsolatos nehézségek különösen gyakoriak az erythroplakia vagy az OEL esetében,8 ami magyarázatot adhat ezen elváltozások magas kiújulási arányára. Annak érdekében, hogy elkerüljük a patológiás szövetek műtéti helyen maradását és minimalizáljuk a kiújulás kockázatát, a jelen vizsgálatban a többszörös kimetszés mellett döntöttünk. A szájmozgások normálisak, és nincs jele kiújulásnak. Ezenkívül a kiújulás és a rosszindulatú átalakulás kockázata csökken a kockázati tényezők, például a dohányzás és az alkoholfogyasztás abbahagyásával. A beteget utasították, hogy hagyja abba a dohányzást, és abbahagyta a cigarettahasználatot, jelenleg szigorú nyomon követés alatt áll.
A jelen esetismertetésben az OEL műtéti kezelésének konzervatív módját javasolták. Bár még mindig sebészeti eljárás, ez minimálisan invazív mind a fej- és nyaksebészek, mind az onkológusok által alkalmazott hagyományos megközelítésekhez képest. Jellemző megközelítésük radikálisabb és kiterjedtebb kimetszésekből áll, amelyek általában csonkítást és mind az esztétikai megjelenés, mind a funkció károsodását eredményezik. Nehéz eldönteni, hogy radikális vagy konzervatívabb megközelítést alkalmazzunk-e, mivel az eddigi kutatások nem állapítottak meg egységes protokollt az ilyen esetek kezelésére. A jelen esethez hasonló esetekben a kezelés megválasztása az egyéni körülmények gondos értékelését igényli, figyelembe véve a sejtatípia mértékét, az elváltozás elhelyezkedését és hozzáférhetőségét, valamint méretét. Úgy véljük, hogy ezeket az elváltozásokat elvileg nem kell rosszindulatú daganatként kezelni, ami lehetővé teszi, hogy elkerüljük a nagy reszekciók és az adjuváns terápiák, például a sugárterápia rutinszerű protokollját. Ezenkívül úgy gondoljuk, hogy szem előtt kell tartani, hogy a carcinoma in situ nem invazív. Sebészi eltávolítása, valamint a kockázati tényezők, például a dohányzás abbahagyása és a folyamatos ellenőrzés sikeres kezelést eredményezhet. Továbbá a több műtét több mikroszkópos vizsgálatot is lehetővé tett, ami megnyugtatóbb kilátásokat nyújtott a betegnek, és biztosítékot arra, hogy a régióban nincsenek rosszindulatú sejtek.
REFERÊNCIAS
1. Küffer R, Lombardi T. A szájnyálkahártya premalignus elváltozásai. Vita az orális intraepithelialis neoplázia (OIN) helyéről. Oral Oncol. 2002;38:125-30.
2. Van der Waal I. A száj- és oropharyngealis nyálkahártya potenciálisan rosszindulatú megbetegedései; terminológia, osztályozás és a kezelés jelenlegi koncepciói. Oral Oncol. 2009;45:317-23.
3. Van der Waal I. A száj- és garatnyálkahártya potenciálisan rosszindulatú betegségei; a kezelés jelenlegi koncepciói. Oral Oncol. 2010;46423-5.
4. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med. 2007;36:575-80.
5. Yu CH, Lin HP, Chen HM, Yang H, Wang YP, Chiang CP. A fénykibocsátó diódával vagy lézerfénnyel végzett fotodinamikus terápiával kezelt orális erythroleukoplakia klinikai eredményeinek összehasonlítása. Lasers Surg Med. 2009;41:628- 33.
6. Kövesi G, Szende B. Az apoptózis és a mitotikus index, a p53 és a Ki67 expresszió változása a szájüregi leukoplakia különböző típusaiban. Oncology. 2003;65:331-6.
7. Cantarelli Morosolli AR, Schubert MM, Niccoli- Filho W. Az alsó ajak erythroleukoplakia sebészi kezelése szén-dioxid lézersugárzással. Lasers Med Sci. 2006;21:181-4.
8. Vedtofte P, Holmstrup P, Hjørting-Hansen E, Pindborg JJ. A szájnyálkahártya premalignus elváltozásainak sebészeti kezelése. Int J Oral Maxillofac Surg. 1987;16:656-64.
10. Thomson P. Orális precancer – A potenciálisan rosszindulatú megbetegedések diagnózisa és kezelése. Hoboken: Wiley-Blackwell: 2012; p. 107-136.
11. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Fotodinamikus terápia a rák kezelésére. Nat Rev Cancer. 2003;3:380-7.
12. Lee MR, Ryman W. Helyi metil-aminolevulinát fotodinamikus terápiával kezelt Queyrat eritroplasia. Australas J Dermatol. 2005;46:196-8.
13. Chen HM, Yu CH, Tsai T, Hsu YH, Kuo RC, Chiang CP. Helyi 5-aminolevulinsavval közvetített fotodinamikus terápia orális verrucusos hyperplasia, orális leukoplakia és orális erythroleukoplakia kezelésére. Photodiagn Photodyn Ther. 2007;4:44-52.
14. Lin HP, Chen HM, Yu CH, Yang H, Wang YP, Chiang CP. A lokális fotodinamikus terápia nagyon hatékony az orális verrucusos hyperplasia és az orális erythroleukoplakia esetében. J Oral Pathol Med. 2010;39:624-30.
15. Reichart PA, Philipsen P. Orális eritroplakia: áttekintés. Oral Oncol. 2005; 41:551-61.
16. Yen AM, Chen SC, Chang SH, Chen TH. A betel quid és a cigaretta hatása a szájüregi premalignitás multisztatikus progressziójára. J Oral Pathol Med. 2008;37: 417-22.
17. Sankaranarayanan R, Mathew B, Varghese C, Sudhakaran PR, Menon V, Jayadeep A, Nair MK, Mathews C, Mahalingam TR, Balaram P, Nair PP. A szájüregi leukoplakia kemoprevenciója A-vitaminnal és béta-karotinnal: értékelés. Oral Oncol 1997; 33: 231-6.
18. Schoelch ML, Sekandari N, Regezi JA, Silverman S Jr. A szájüregi leukoplakiák lézeres kezelése: 70 beteg követéses vizsgálata. Laryngoscope 1999; 109: 949-53.
19. Pandey M, Thomas G, Somanathan T, Sankaranarayanan R, Abraham EK, Jacob BJ, Mathew B. A nem homogén orális leukoplakia sebészi kimetszésének értékelése egy szűrési intervenciós vizsgálatban, Kerala, India. Oral Oncol. 2001;37:103-9.
20. Spinola Ribeiro A, Ribeiro Salles P, da Silva TA, Alves Mesquita R. A Review of the nonsurgical treatment of oral leukoplakia. Int J Dent 2010; Article ID 186018, 10 pages, 2010. doi:10.1155/2010/186018.
21. Marley JJ, Cowan CG, Lamey PJ, Linden GJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. A potenciálisan rosszindulatú szájnyálkahártya-elváltozások kezelése brit száj- és állcsont- és arcsebész szakorvosok által. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996;34:28-36.
22. Marley JJ, Linden GJ, Cowan CG, Lamey PJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KAAS, Scully C. A potenciálisan rosszindulatú szájnyálkahártya-elváltozások kezelésének összehasonlítása a szájgyógyászok és a száj- és állkapocssebészek által az Egyesült Királyságban. J Oral Pathol Med. 1998;27: 489-95.
23. Lodi G, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrasi A. Intervenciók a szájüregi leukoplakia kezelésére. Cochrane Database Syst Ver. 2006;4:CD001929.
24. Frame JW, Das Gupta AR, Dalton GA, Evans EH. A szén-dioxid lézer alkalmazása a szájnyálkahártya premalignus elváltozásainak kezelésében. J Laryngol Otol. 1984;98:1251-60.
25. Stocker J, Thomson PJ, Hamadah O. Lézersebészet a szájüregi onkológiában – a Newcastle-i tapasztalatok. The Surgeon 2005; Suppl 3: S32-33.
26. Hamadah O, Thomson PJ. A szájüregi daganatos megbetegedések prekancinómiájának szén-dioxid lézerkezelését befolyásoló tényezők: egy betegkohorsz vizsgálat. Lasers Surg Med 2009; 41: 17-25.
28. Sako K, Marchetta FC, Hayes RL Az intraorális leukoplakia krioterápiája. Am. J. Surg. 1972:124:482-4.