Avandia

Mellékhatások

A következő mellékhatásokat a címkézés máshol részletesen tárgyalja:

• Szívelégtelenség
• Súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események
• Ödéma
• Gyomnövekedés
• Hepatikus hatások
• Makula ödéma
• Törések
• Hematológiai hatások
• Ovul ati on

Klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos tapasztalatok

Mert a klinikai vizsgálatokat széles körben változó körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

Felnőtt

A klinikai vizsgálatokban körülbelül 9 900 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek AVANDIA-val.

Az AVANDIA monoterápiaként és más hipoglikémiás szerekkel kombinálva végzett rövid távú vizsgálatai: Az AVANDIA-val monoterápiaként végzett rövid távú klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások előfordulását és típusait a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: Az AVANDIA-val monoterápiaként végzett rövid távú, kettős vak klinikai vizsgálatokban a betegek által jelentett mellékhatások (≥5% bármely kezelési csoportban)

Az AVANDIA-val monoterápiaként alkalmazott szulfonilureával vagymetforminnal kombinált alkalmazásakor jelentett mellékhatások típusai a kauzalitás figyelembevétele nélkül összességében hasonlóak voltak, mint az AVANDIA-val végzett monoterápia során.

A vérszegénységet és az ödémát nagyobb dózisok esetén gyakrabban jelentették, általában enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és általában nem igényelték az AVANDIA-kezelés megszakítását.

A kettős vak vizsgálatokban az AVANDIA-t monoterápiaként kapó betegek 1,9%-ánál jelentettek vérszegénységet, szemben a placebót kapó 0,7%-kal, a szulfonilureát kapó 0,6%-kal és a metformint kapó 2,2%-kal. Az AVANDIA és metformin kombinációjával (7,1%), valamint az AVANDIA és egy szulfonilurea plusz metformin kombinációjával (6,7%) kezelt betegeknél nagyobb arányban számoltak be vérszegénységről, mint az AVANDIA-val vagy szulfonilureával kombinált monoterápiában (2,3%). A metforminkombinációs klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek kezelés előtti alacsonyabb hemoglobin/hematokrit szintje hozzájárulhatott a vérszegénység magasabb jelentési arányához ezekben a vizsgálatokban.

A klinikai vizsgálatokban az AVANDIA-t monoterápiaként kapó betegek 4,8%-ánál jelentettek ödémát, szemben a placebót kapó 1,3%-kal, a szulfonil-karbamidokat kapó 1,0%-kal és a metformint kapó 2,2%-kal. Az ödéma jelentési aránya magasabb volt az AVANDIA 8 mg szulfonilurea-kombinációkban (12,4%), mint a többi kombinációban, kivéve az inzulint. Az AVANDIA-t kapó betegek 14,7%-ánál jelentettek ödémát az inzulinkombinációs vizsgálatokban, szemben a csak inzulint kapó betegek 5,4%-ával. A pangásos szívelégtelenség újbóli kialakulását vagy súlyosbodását 1%-os arányban jelentették az inzulin önmagában, és 2% (4 mg) és 3% (8 mg) az AVANDIA-val kombinált inzulin esetében.

A szulfonilureákkal végzett kontrollált kombinációs terápiás vizsgálatokban enyhe vagy mérsékelt hipoglikémiás tünetekről számoltak be, amelyek úgy tűnik, hogy dózisfüggőek. Kevés beteget vontak vissza hipoglikémia miatt ( < 1%)és kevés hipoglikémiás epizódot tekintettek súlyosnak ( < 1%).A fix dózisú inzulinkombinációs vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hipoglikémia volt, bár kevés beteg vonult vissza hipoglikémia miatt (408-ból 4 az AVANDIA és inzulin esetében és 203-ból 1 a csak inzulin esetében). A ≤ 50 mg/dl-es kapilláris vércukor-koncentrációval igazolt hipoglikémia aránya 6% volt az inzulin önmagában és 12% (4 mg) és 14% (8 mg) az AVANDIA-val kombinált inzulin esetében.

Az AVANDIA monoterápiaként történő hosszú távú vizsgálata: Egy 4-6 éves vizsgálat (ADOPT) összehasonlította az AVANDIA (n = 1456), a gliburid (n = 1441) és a metformin (n = 1454) monoterápiaként történő alkalmazását olyan, nemrégiben diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél, akiket korábban nem kezeltek antidiabetikummal. A 4. táblázat az ok-okozati összefüggésre való tekintet nélkül mutatja be a mellékhatásokat; az arányokat 100 betegévre (PY) vonatkoztatva adtuk meg, hogy figyelembe vegyük a 3 kezelési csoportban a vizsgálati gyógyszereknek való kitettségben mutatkozó különbségeket.

Az ADOPT-ben nagyobb számú AVANDIA-val kezelt nőnél jelentettek töréseket (9,3%, 2,7/100 betegév), mint a gliburidnál (3,5%, 1,3/100 betegév) vagy a metforminnál (5,1%, 1,5/100 betegév). A rosiglitazont kapó nőknél a törések többsége a felkarban, a kézben és a lábfejben jelentkezett. A törések megfigyelt előfordulási gyakorisága a férfiaknál hasonló volt a 3 kezelési csoportban.

4. táblázat: Az AVANDIA mint monoterápia (ADOPT)

Az AVANDIA mint kombinált terápia (RECORD) 4-6 éves klinikai vizsgálatában jelentett mellékhatások bármely kezelési csoportban: A RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) egy multicentrikus, randomizált, nyílt, nyílt, nem alsóbbrendűségi vizsgálat volt 2. típusú cukorbetegségben szenvedő, a metformin vagy szulfonil-karbamid (gliburid) maximális dózisával nem megfelelően szabályozott alanyokon, gliclazid, orglimepirid), hogy összehasonlítsák a kardiovaszkuláris halálozás vagy kardiovaszkuláris kórházi kezelés kombinált kardiovaszkuláris végpontjának eléréséhez szükséges időt az AVANDIA és a metformin vagy szulfonil-karbamid hozzáadására randomizált betegek között. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél a metformin- vagy szulfonil-karbamid-monoterápia sikertelen volt; a metforminnal sikertelenül kezelt betegeket (n = 2 222) az AVANDIA kiegészítő kezelés (n = 1 117) vagy a szulfonil-karbamid (n = 1 105), a szulfonil-karbamiddal sikertelenül kezelt betegeket (n = 2 225) pedig az AVANDIA kiegészítő kezelés (n = 1 103) vagy a metformin (n = 1 122) mellett randomizálták. A betegeket úgy kezelték, hogy a cél HbA1c ≤ 7% legyen a vizsgálat során.

A vizsgálatban részt vevő betegek átlagéletkora 58 év volt, 52%-uk férfi volt, és a követés átlagos időtartama 5,5 év volt. Az AVANDIA az elsődleges végpont, a kardiovaszkuláris kórházi kezelés vagy kardiovaszkuláris halálozás tekintetében nem bizonyult rosszabbnak az aktív kontrollnál (HR 0,99, 95% CI:0,85-1,16). A másodlagos végpontok tekintetében nem volt szignifikáns különbség a csoportok között, kivéve a pangásos szívelégtelenséget (lásd 5. táblázat). A pangásos szívelégtelenség előfordulása szignifikánsan nagyobb volt az AVANDIA-ra randomizált betegek körében.

5. táblázat: A RECORDTrial kardiovaszkuláris (CV) eredményei

A metformin vagy szulfonilurea mellett AVANDIA-ra randomizált betegeknél nagyobb volt a csonttörés előfordulása, mint a metformin plusz szulfonilureára randomizáltaknál (8,3% versus 5,3%) . A törések többségét a felső végtagokban és a distalis alsó végtagokban jelentették. A törés kockázata magasabbnak tűnt a nőknél a kontrollcsoporthoz képest (11,5% versus 6,3%), mint a férfiaknál a kontrollcsoporthoz képest (5,3% versus 4,3%). További adatokra van szükség annak meghatározásához, hogy hosszabb követési idő után a férfiaknál megnövekedett-e a törés kockázata.

GYermekgyógyászat

Az AVANDIA biztonságosságát egy 2. típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekbetegeken végzett egyetlen, aktívan kontrollált vizsgálatban értékelték, amelyben 99-et AVANDIA-val, 101-et pedig metforminnal kezeltek. A leggyakoribb mellékhatások (>10%) az AVANDIA vagy a metformin esetében az ok-okozati összefüggésre való tekintet nélkül a fejfájás (17% versus 14%), a hányinger (4% versus 11%), az orrgaratgyulladás (3% versus 12%) és a hasmenés (1% versus 13%) voltak. Ebben a vizsgálatban a metformin csoportban egy esetben számoltak be diabéteszes ketoacidózisról. Ezenkívül a rosiglitazon csoportban 3 olyan beteg volt, akiknél az FPG körülbelül 300 mg/dl volt, 2+ ketonuria és emelkedett anionhézag.

Laboratóriumi eltérések

Hematológiai

Az AVANDIA-val kezelt felnőtt betegeknél az átlagos hemoglobin és hematokrit csökkenése adózus módon következett be (az egyes vizsgálatokban az átlagos csökkenés elérte az 1,0 g/dl hemoglobint és a 3,3%-os hematokritot). A változások elsősorban az AVANDIA-val történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapban vagy az AVANDIA adagjának emelését követően következtek be. A csökkenés időbeli lefolyása és mértéke hasonló volt az AVANDIA és más hipoglikémiás szerek kombinációjával vagy az AVANDIA-val végzett monoterápiával kezelt betegeknél. A kezelés előtti hemoglobin- és hematokritszintek alacsonyabbak voltak a metforminkombinációs vizsgálatokban részt vevő betegeknél, ami hozzájárulhatott a vérszegénység magasabb jelentési arányához. Egyetlen, gyermekbetegeken végzett vizsgálatban a hemoglobin és a hematokrit csökkenéséről (átlagosan 0,29 g/dl, illetve 0,95%-os csökkenésről) számoltak be. A hemoglobin és a hematokrit kis mértékű csökkenését AVANDIA-val kezelt gyermekbetegeknél is jelentették. A fehérvérsejtszám szintén enyhén csökkent az AVANDIA-val kezelt felnőtt betegeknél. A hematológiai paraméterek csökkenése összefügghet az AVANDIA-kezeléssel megfigyelt megnövekedett plazmatérfogattal.

Lipidek

A szérumlipidek változását figyelték meg az AVANDIA-kezelést követően felnőtteknél . Az AVANDIA-val 24 héten át kezelt gyermekeknél a szérum lipidparaméterek kis mértékű változásáról számoltak be.

Szérum transzamináz szintek

Az engedélyezés előtti klinikai vizsgálatokban 4598 AVANDIA-val kezelt betegnél (3600 betegévnyi expozíció) és egy hosszú távú 4-6 éves vizsgálatban 1456 AVANDIA-val kezelt betegnél (4954 betegévnyi expozíció) nem volt bizonyíték a gyógyszer okozta hepatotoxicitásra.

A jóváhagyás előtti kontrollált vizsgálatokban az AVANDIA-val kezelt betegek 0,2%-ánál emelkedett az ALT >3x a normális felső határértékéhez képest a placebót kapó betegek 0,2%-ánál és az aktív összehasonlító szerek 0,5%-ánál. Az AVANDIA-val kezelt betegek ALT-emelkedése reverzibilis volt. Az AVANDIA-val kezelt betegek 0,3%-ánál találtak hyperbilirubinémiát, szemben a placebóval kezelt betegek 0,9%-ával és az aktív összehasonlító szerekkel kezelt betegek 1%-ával. Az engedélyezés előtti klinikai vizsgálatokban nem fordult elő olyan idioszinkráziás gyógyszerreakció, amely májelégtelenséghez vezetett volna.

A RECORD vizsgálatban a metformin vagy szulfonil-karbamid mellett AVANDIA-val randomizált betegeknél (10 849 betegévnyi expozíció) és a metformin plusz szulfonil-karbamid (10 209 betegévnyi expozíció) esetében az ALT-emelkedés aránya ≥3x a normális felső határértékére körülbelül 0 volt.2, illetve 0,3/100 betegévnyi expozícióra vonatkoztatva.

forgalmazás utáni tapasztalatok

A klinikai vizsgálatokból jelentett mellékhatásokon kívül az alábbiakban leírt eseményeket az AVANDIA engedélyezés utáni alkalmazása során azonosították. Mivel ezeket az eseményeket önkéntesen jelentették egy ismeretlen méretű populációból, nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat, illetve nem lehet mindig megállapítani a gyógyszer-expozícióval való okozati összefüggést.

A tiazolidindion-terápiában részesülő betegeknél súlyos, halálos kimenetelű vagy nem halálos kimenetelű, potenciálisan a volumennövekedéssel összefüggő mellékhatások (pl., kongesztív szívelégtelenségről, tüdőödémáról és mellhártyagyulladásról) számoltak be.

Az AVANDIA-val kapcsolatban a forgalomba hozatal után májgyulladásról, a máj enzimszintjének a normális felső határérték 3-szorosára vagy annál többszörösére történő emelkedéséről, valamint halálos kimenetelű és halálos kimenetelű májelégtelenségről számoltak be, bár az okozati összefüggést nem állapították meg.

Az AVANDIA-val kapcsolatban forgalomba hozatalt követően kiütésről, viszketésről, csalánkiütésről, angioödémáról, anafilaxiás reakcióról, Stevens-Johnsyndromáról számoltak be.

Az Avandia (roziglitazon-maleát)

teljes FDA felírási tájékoztatója olvasható.