Anatómia és élettan II

Ez a szakasz arról szól, hogyan romlik el az immunrendszer. Amikor elszabadul, és túl gyengévé vagy túl erőssé válik, az betegséghez vezet. Az immunológiai homeosztázist fenntartó tényezők összetettek és hiányosan ismertek.

Immundeficienciák

Amint láthattuk, az immunrendszer meglehetősen összetett. Számos útvonala van, amely számos sejttípust és jelet használ. Mivel ennyire összetett, sokféleképpen elromolhat. Az öröklött immunhiányos állapotok olyan génmutációkból erednek, amelyek az immunválasz bizonyos összetevőit befolyásolják. Vannak szerzett immunhiányosságok is, amelyek potenciálisan pusztító hatással lehetnek az immunrendszerre, mint például a HIV.

Öröklött immunhiányosságok

Az összes öröklött immunhiányosság felsorolása jóval meghaladja e könyv kereteit. A lista majdnem olyan hosszú, mint magának az immunrendszernek a sejtjeinek, fehérjéinek és jelzőmolekuláinak a listája. Egyes hiányosságok, például a komplement hiányosságai csak nagyobb fogékonyságot okoznak egyes Gram-negatív baktériumokkal szemben. Mások súlyosabb következményekkel járnak. Az öröklött immunhiányos betegségek közül a legsúlyosabb minden bizonnyal a súlyos kombinált immunhiányos betegség (SCID). Ez a betegség összetett, mivel számos különböző genetikai hiba okozza. Ami csoportosítja őket, az az, hogy az adaptív immunválasz B-sejtes és T-sejtes ága egyaránt érintett.

Az ebben a betegségben szenvedő gyermekek általában életük első évében opportunista fertőzésekben halnak meg, hacsak nem kapnak csontvelő-átültetést. Egy ilyen eljárás még nem volt tökéletesítve David Vetter, a “fiú a buborékban” esetében, akit SCID miatt úgy kezeltek, hogy szinte egész életét egy steril műanyag gubóban kellett leélnie az 1984-ben bekövetkezett fertőzés miatti halála előtti 12 évben. A csontvelőátültetés egyik jellemzője, ami miatt a csontvelőátültetés olyan jól működik, mint amilyen jól működik, a csontvelő vérképző őssejtjeinek proliferációs képessége. Az egészséges donorból származó csontvelőből csak kis mennyiséget adnak intravénásan a recipiensnek. Ez magától utat talál a csontba, ahol benépesíti azt, és végül helyreállítja a beteg immunrendszerét, amelyet általában előzetesen sugárkezeléssel vagy kemoterápiás gyógyszerekkel végzett kezeléssel elpusztítanak.

Az SCID új génterápiás kezeléseinek előnye, hogy nincs szükség a hagyományos transzplantációhoz szükséges szöveti egyezésre, azaz nem hibás gének beillesztésére a betegből vett sejtekbe, és visszaadják azokat. Bár nem standard kezelés, ez a megközelítés ígéretes, különösen azok számára, akiknél a hagyományos csontvelőátültetés kudarcot vallott.

Humán Immundeficiencia Vírus/AIDS

Bár sok vírus okozza az immunrendszer elnyomását, csak egy semmisíti meg teljesen, és ez a korábban említett HIV. Ennek a vírusnak a biológiáját, amely a jól ismert AIDS-hez vezethet, érdemes tárgyalni, hogy megérthessük az immunrendszerre gyakorolt teljes hatását. A vírus ondóval, hüvelyi folyadékkal és vérrel terjed, és a kockázatos szexuális viselkedés és az intravénás droghasználók tűmegosztása során kapható el. A fertőzést követő első 1-2 hétben néha, de nem mindig, influenzaszerű tünetek jelentkeznek. Ezt később szerokonverzió követi. A szerokonverzió során képződő HIV-ellenes antitestek képezik a legtöbb, az Egyesült Államokban végzett kezdeti HIV-szűrés alapját. Mivel a szerokonverzió a különböző egyéneknél eltérő ideig tart, hónapok különbséggel több AIDS-tesztet végeznek a fertőzés lehetőségének megerősítésére vagy kizárására.

A szerokonverzió után a vérben keringő vírus mennyisége csökken, és néhány évig alacsony szinten marad. Ez idő alatt a CD4+ sejtek, különösen a segítő T-sejtek szintje folyamatosan csökken, míg egy bizonyos ponton az immunválasz olyan gyenge nem lesz, hogy opportunista betegség és végül halál következik be. A CD4 az a receptor, amelyet a HIV a T-sejtekbe való bejutáshoz és a szaporodáshoz használ. Tekintettel arra, hogy a CD4+ segítő T-sejtek fontos szerepet játszanak más T-sejtes immunválaszokban és az antitestválaszokban, nem meglepő, hogy mindkét típusú immunválasz végül súlyosan károsodik.

A betegség kezelése olyan gyógyszerekből áll, amelyek a vírus által kódolt fehérjéket célozzák, amelyek szükségesek a vírusszaporodáshoz, de a normál emberi sejtekből hiányoznak. Azáltal, hogy magát a vírust veszik célba és kímélik a sejteket, ez a megközelítés sikeresen meghosszabbította a HIV-pozitív egyének életét. Másrészt a HIV-vakcina kifejlesztése már 30 éve tart, és még mindig évek vannak hátra. Mivel a vírus gyorsan mutálódik, hogy kikerülje az immunrendszert, a tudósok a vírus olyan részeit keresik, amelyek nem változnak, és így jó célpontjai lennének egy vakcinajelöltnek.

Túlérzékenység

A “túlérzékenység” szó egyszerűen azt jelenti, hogy a normál aktiváltsági szintet meghaladóan érzékeny. A nem patogén környezeti anyagokra adott allergiák és gyulladásos válaszok a történelem kezdete óta megfigyelhetők. A túlérzékenység egy orvosi kifejezés, amely olyan tüneteket ír le, amelyekről ma már tudjuk, hogy az immunitás nem kapcsolódó mechanizmusai okozzák. Mégis, e vita szempontjából hasznos, ha a túlérzékenység négy típusát használjuk útmutatóként e mechanizmusok megértéséhez. Az 1. ábra és az 1. táblázat áttekintést nyújt a túlérzékenység négy típusáról:

1. táblázat. Az immunrendszer összetevői négyféle túlérzékenységet okoznak.
I. típus: IgE által közvetített túlérzékenység	II. típus: IgG által közvetített citotoxikus túlérzékenység	III. típus: Immunkomplex által közvetített túlérzékenység	IV. típus: Sejtközvetített túlérzékenység
Az IgE az Fc-részén keresztül kötődik a hízósejtekhez. Amikor egy allergén kötődik ezekhez az antitestekhez, az IgE keresztkötése degranulációt indukál.	A kötött antitest elpusztítja a sejteket, vagy a komplement aktiválásával, vagy az antitest Fc-receptorával rendelkező citotoxikus T-sejtek által (ADCC).	Az antigén-antitest komplexek lerakódnak a szövetekben, ami a komplement aktiválását okozza, ami neutrofileket vonz a helyszínre.	A Th1 sejtek citokineket választanak ki, amelyek aktiválják a makrofágokat és a citotoxikus T-sejteket, és makrofágok felhalmozódását okozhatják a helyszínen.
Lokális és szisztémás anafilaxiát, szezonális allergiát, beleértve a szénanáthát, ételallergiát, például a kagylókra és a mogyoróra, csalánkiütést és ekcémát okoz.	A komplement és az antitestek által elpusztított vörösvértestek nem megfelelő vércsoportok transzfúziója vagy erythroblastosis fetalis során	Az immunkomplex betegség leggyakoribb formái a glomerulonephritis, a rheumatoid arthritis és a szisztémás lupus erythematosus.	Leggyakoribb formái a kontakt dermatitis, a tuberkulinreakció és az olyan autoimmun betegségek, mint az I. típusú diabetes mellitus, a sclerosis multiplex és a rheumatoid arthritis.

Megjegyezzük, hogy az I-III. típusok B-sejt közvetítésűek, míg a IV. típusú túlérzékenység kizárólag T-sejtes jelenség.

Imediterrán (I. típusú) túlérzékenység

Az allergiás választ kiváltó antigéneket gyakran nevezik allergéneknek. Az azonnali túlérzékenységi válasz specifitása az allergénspecifikus IgE hízósejtek felszínéhez való kötődésén alapul. Az allergénspecifikus IgE termelődésének folyamatát szenzitizációnak nevezzük, és ez szükséges előfeltétele az azonnali túlérzékenység tüneteinek kialakulásának. Az allergiát és az allergiás asztmát a hízósejtek degranulációja közvetíti, amelyet az antigénspecifikus IgE molekulák keresztkötése okoz a hízósejtek felszínén. A felszabaduló mediátorok különböző, már tárgyalt vazoaktív hatásokkal rendelkeznek, de az inhalált allergének fő tünetei az orrödéma és az orrfolyás, amelyet az orrvérerek fokozott éráteresztő képessége és fokozott véráramlása okoz. Mivel ezek a mediátorok a hízósejtek degranulációjával együtt szabadulnak fel, az I. típusú túlérzékenységi reakciók általában gyorsak és néhány percen belül bekövetkeznek, innen az azonnali túlérzékenység kifejezés.

A legtöbb allergén önmagában nem patogén és ezért ártalmatlan. Egyeseknél enyhe allergiák alakulnak ki, amelyeket általában antihisztaminokkal kezelnek. Másoknál súlyos allergia alakul ki, amely anafilaxiás sokkot okozhat, amely kezelés nélkül 20-30 percen belül halálos kimenetelű lehet. Ezt a vérnyomásesést (sokkot), amelyet a hörgők simaizomzatának összehúzódása kísér, a szisztémás hízósejtek degranulációja okozza, amikor egy allergént fogyasztanak (például kagylót és mogyorót), befecskendeznek (méhcsípés vagy penicillin beadása), vagy belélegzik (asztma). Mivel az adrenalin emeli a vérnyomást és ellazítja a hörgők simaizomzatát, rutinszerűen alkalmazzák az anafilaxia hatásainak ellensúlyozására, és életmentő lehet. Az ismert súlyos allergiás betegeket arra ösztönzik, hogy mindig tartsanak maguknál automata adrenalin-injektort, különösen, ha távol vannak a könnyen hozzáférhető kórházaktól.

Az allergológusok bőrpróbát alkalmaznak az allergének azonosítására I. típusú túlérzékenység esetén. A bőrtesztelés során allergénkivonatot fecskendeznek az epidermiszbe, és a pozitív eredmény a hisztamin és a granuláris mediátorok felszabadulása által kiváltott, vörös zónával körülvett puha, sápadt duzzanat a helyszínen (az úgynevezett savó- és hólyagválasz) általában 30 percen belül jelentkezik. A lágy középpont az erekből szivárgó folyadéknak köszönhető, a vörösséget pedig a terület fokozott véráramlása okozza, amely a helyi erek tágulásából ered a helyszínen.

II. és III. típusú túlérzékenység

A II. típusú túlérzékenység, amely a sejtek komplementfehérjék által közvetített IgG-közvetített lízisével jár, nem megfelelő vérátömlesztés és vérkompatibilitási betegségek, például erythroblastosis fetalis során fordul elő (lásd a transzplantációról szóló részt). A III. típusú túlérzékenység olyan betegségeknél fordul elő, mint a szisztémás lupus erythematosus, ahol az oldható antigének, többnyire DNS és egyéb sejtmagból származó anyagok, valamint az antitestek olyan mértékben felhalmozódnak a vérben, hogy az antigén és az antitestek kicsapódnak a vérerek bélése mentén. Ezek az immunkomplexek gyakran a vesékben, ízületekben és más szervekben rakódnak le, ahol aktiválhatják a komplementfehérjéket és gyulladást okozhatnak.

Késleltetett (IV. típusú) túlérzékenység

A késleltetett túlérzékenység vagy IV. típusú túlérzékenység alapvetően egy standard sejtes immunválasz. A késleltetett túlérzékenységben az antigénnel való első expozíciót szenzitizációnak nevezzük, oly módon, hogy ismételt expozíció esetén másodlagos sejtválasz alakul ki, amely citokineket választ ki, amelyek makrofágokat és más fagocitákat toboroznak a helyszínre. Ezek a Th1 osztályba tartozó szenzibilizált T-sejtek citotoxikus T-sejteket is aktiválnak. Ennek a reakciónak a kialakulásához szükséges idő a 24-72 órás késleltetést magyarázza.

A késleltetett túlérzékenység klasszikus tesztje a tuberkulózis tuberkulin tesztje, amelynek során az M. tuberculosis baktérium fehérjéit injektálják a bőrbe. Néhány nappal később a pozitív tesztet egy kiemelkedő, kemény tapintású vörös terület, úgynevezett induratio jelzi, amely a sejtes infiltrátum, az aktivált makrofágok felhalmozódásának következménye. A pozitív tuberkulin teszt azt jelenti, hogy a beteg ki volt téve a baktériumnak, és sejtes immunválaszt mutat rá.

A késleltetett túlérzékenység másik típusa a kontaktérzékenység, amikor az olyan anyagok, mint például a fém nikkel, a bőrrel érintkezve vörös és duzzadt területet okoznak. Az egyénnek korábban érzékenyítettnek kell lennie a fémre. A kontaktérzékenység sokkal súlyosabb esete a mérges szömörce, de a reakció legdurvább tünetei közül sokan az olajok toxicitásához kapcsolódnak, és nem T-sejt közvetítésűek.

Autoimmun reakciók

Az immunrendszer túlreagálásának legsúlyosabb esetei az autoimmun betegségek. Valahogyan a tolerancia megszakad, és az ilyen betegségekben szenvedő egyének immunrendszere támadni kezdi saját testét, jelentős károkat okozva. Ezeknek a betegségeknek a kiváltó oka legtöbbször ismeretlen, és a kezelések általában a tünetek megszüntetésén alapulnak immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, például szteroidokkal. Ezek a betegségek lehetnek lokalizáltak és megnyomorítóak, mint a reumatoid artritisz esetében, vagy diffúzak a szervezetben, többféle, egyénenként eltérő tünettel, mint a szisztémás lupus erythematosus esetében.

A jelek szerint a környezeti kiváltó tényezők nagy szerepet játszanak az autoimmun reakciókban. A tolerancia felbomlásának egyik magyarázata, hogy bizonyos bakteriális fertőzések után a baktérium valamely összetevőjére adott immunválasz keresztreagál egy saját antigénnel. Ezt a mechanizmust látjuk a reumás lázban, amely a torokgyulladást okozó Streptococcus baktériummal való fertőzés következménye. E kórokozó M-fehérjével szembeni antitestek keresztreagálnak a szív miozin, a szív egyik fő összehúzódó fehérjéjének antigén komponensével, amely kritikus fontosságú a szív normális működéséhez. Az antitest kötődik ezekhez a molekulákhoz, és aktiválja a komplementfehérjéket, ami károsítja a szívet, különösen a szívbillentyűket. Másrészt egyes elméletek szerint a több közös fertőző betegségben szenvedők valójában megelőzik az autoimmun válaszokat. Az a tény, hogy az autoimmun betegségek ritkák azokban az országokban, ahol magas a fertőző betegségek előfordulása, alátámasztja ezt az elképzelést, ami egy újabb példa a fejezetben korábban tárgyalt higiéniahipotézisre.

Az autoimmun betegségeknek genetikai tényezői is vannak. Egyes betegségek az egyén által kifejezett MHC-génekkel hozhatók összefüggésbe. Ennek az összefüggésnek az oka valószínűleg az, hogy ha az egyén MHC-molekulái nem képesek egy bizonyos önantigént bemutatni, akkor az adott autoimmun betegség nem fordulhat elő. Összességében több mint 80 különböző autoimmun betegség létezik, amelyek jelentős egészségügyi problémát jelentenek az idősek körében. Az alábbi táblázat felsorol néhányat a leggyakoribb autoimmun betegségek közül, a célzott antigéneket és az adaptív immunválasz károsodást okozó szegmensét.

2. táblázat. Autoimmun betegségek
Betegség	Autoantigén	Tünetek
Celiakia	Szöveti transzglutamináz	A vékonybél károsodása
I. típusú cukorbetegség	Béta sejtek a hasnyálmirigyben	alacsony inzulintermelés; képtelenség a szérum glükóz szabályozására
Graves-kór	Pajzsmirigy-stimuláló hormon receptor (antitest blokkolja a receptort)	Hypertireózis
Hashimoto thyreoiditis	Thyreoid-stimuláló hormon receptor (antitest utánozza a hormont és stimulálja a receptort)	Hypothyreosis
Lupus erythematosus	Nukleáris DNS és fehérjék	Károsodás számos testrendszerben
Myasthenia gravis	Acetil-kolin receptor a neuromuszkuláris csomópontokban	Lehetetlenítő izomgyengeség
Rheumatoid arthritis	Az ízületi kapszula antigénjei	Az ízületek krónikus gyulladása

Kapiteli áttekintés

Az immunválasz lehet al-reakcióképes vagy túlreagáló. Az elnyomott immunitás eredhet öröklött genetikai hibákból vagy vírusok elsajátításából. A túlreaktív immunválaszok közé tartoznak a túlérzékenységek: B-sejt- és T-sejt-közvetített immunválaszok, amelyek célja a kórokozók megfékezése, de amelyek tünetekhez vagy orvosi komplikációkhoz vezetnek. A túlreaktív immunválaszok legrosszabb esetei az autoimmun betegségek, amikor az egyén immunrendszere az immunológiai tolerancia lebomlása miatt saját testét támadja meg. Ezek a betegségek az idősek körében gyakoribbak, így kezelésük a jövőben kihívást jelent majd, mivel a világ idősödő népessége növekszik.

Self Check

Válaszoljon az alábbi kérdés(ek)re, hogy lássa, mennyire érti az előző részben tárgyalt témákat.

Glosszárium

késleltetett túlérzékenység: (IV. típusú) T-sejt-közvetített immunválasz az intersticiális szövetekbe beszivárgó kórokozókkal szemben, amely sejtes infiltrációt okoz

közvetlen túlérzékenység: (I. típusú) IgE-mediált hízósejt degranuláció, amelyet a felszíni IgE antigén általi keresztkötése okoz

szenzitizáció: az antigénnek való első expozíció

súlyos kombinált immunhiányos betegség (SCID): genetikai mutáció, amely az immunválasz T-sejtes és B-sejtes ágát egyaránt érinti

I. típusú túlérzékenység: azonnali válasz, amelyet a hízósejtek degranulációja közvetít, amit az antigénspecifikus IgE molekulák keresztkötése okoz a hízósejtek felszínén

II. típusú túlérzékenység: az ellenanyag megkötése és a komplement aktiválása által okozott sejtkárosodás, általában vörösvértestek ellen

III. típusú túlérzékenység: a szövetek károsodása, amelyet az ellenanyag-antigén (immun)komplexek lerakódása, majd a komplement aktiválása okoz

.